8 Pharmacology
Gatifloxacin entrou no mercado farmacêutico dos Estados Unidos em 2000 e é usado para tratar uma vasta gama de infecções bacterianas Gram-positivas e Gram-negativas. O mecanismo de ação da gatifloxacina envolve a inibição da girose bacteriana do DNA, que é essencial para a replicação do DNA, e foi proposto que intermediários complexos metálicos estejam envolvidos neste processo. A girose de DNA é uma enzima bacteriana essencial que catalisa o super-enrolamento negativo dependente de ATP de DNA de dupla cadeia fechada e circular. A girosase pertence a uma classe de enzimas conhecidas como topoisomerases que estão envolvidas no controle das transições topológicas do DNA. O mecanismo pelo qual a girosase é capaz de influenciar o estado topológico das moléculas de DNA é de interesse inerente do ponto de vista enzimológico. Além disso, muita atenção tem sido focada na giramase de DNA como alvo intracelular de um número de agentes antibacterianos como paradigma para outras topoisomerases de DNA. Acredita-se que o grupo da metoxi medeia a ligação do complexo DNA-DNA girossico ao complexo DNA-topoisomerase e potencialmente diminui a probabilidade de resistência de alto nível . A Gatifloxacina é uma fluoroquinolona antimicrobiana sintética de amplo espectro ativa contra organismos Gram-negativos e Gram-positivos e é usada no tratamento de uma ampla gama de infecções .
Naber et al. compararam as MICs de gatifloxacina com as de gemifloxacina, moxifloxacina, trovafloxacina, ciprofloxacina e ofloxacina usando um método de diluição em ágar para 400 uropatógenos cultivados a partir da urina de pacientes urológicos com infecções do trato urinário complicadas e/ou adquiridas no hospital. A coleta de estirpes consistiu de Enterobacteriaceae (34,5%), enterococos (31,5%), estafilococos (21,2%) e bactérias não fermentadoras (12,8%). A atividade antibacteriana das três novas fluoroquinolonas (gatifloxacina, gemifloxacina e moxifloxacina) foi semelhante, mas mostrou algumas diferenças específicas dos fármacos. A gemifloxacina foi mais ativa contra E. coli, mas menos ativa contra P. mirabilis. Nesta série, todos os isolados de E. coli foram inibidos com uma MIC de 0,25 mg/L gatifloxacina e moxifloxacina e por 0,125 mg/L gemifloxacina. A distribuição de MIC de todas as fluoroquinolonas mostrou uma distribuição bimodal para estafilococos, enterococos e P. aeruginosa. Os dois modos para P. aeruginosa foram 1 e 64 mg/L para gemifloxacina e moxifloxacina, e 0,5 e 64 mg/L para gatifloxacina. Para estafilococos, os dois modos foram 0,125 e 2 mg/L para gatifloxacina, 0,03 e 4 mg/L para gemifloxacina, e 0,03 e 2 mg/L para moxifloxacina. Além disso, os dois modos para enterococos foram 0,25 e 16 mg/L para gatifloxacina, 0,06 e 2 mg/L para gemifloxacina, e 0,25 e 8 mg/L para moxifloxacina. Em comparação com a trovafloxacina, os valores de MIC foram semelhantes, mas as novas fluoroquinolonas foram mais ativas que a ciprofloxacina e a ofloxacina contra bactérias Gram-positivas. Das fluoroquinolonas mais recentes, a gatifloxacina teve a maior taxa de excreção renal e pode ser considerada uma alternativa promissora para o tratamento de infecções do trato urinário .
Yamada et al. aprenderam que a gatifloxacina pode causar hipoglicemia e hiperglicemia tanto em pacientes diabéticos quanto em não diabéticos. Gatifloxacina tem sido relatada recentemente para estimular a secreção de insulina pela inibição dos canais K + (KATP) sensíveis ao ATP em células pancreáticas β-células. A hipoglicemia induzida por Gatifloxacina está associada ao uso concomitante de sulfonilureias e geralmente ocorre imediatamente após a administração da droga. Foi observado que a gatifloxacina estimula agudamente a secreção de insulina das ilhotas pancreáticas do rato e que a glibenclamida tem efeitos aditivos na secreção de insulina induzida pela gatifloxacina. No entanto, a hiperglicemia induzida pela gatifloxacina leva frequentemente vários dias a desenvolver-se. Foi também demonstrado que o tratamento crônico com gatifloxacina diminui o conteúdo de insulina da ilhota pela inibição da biossíntese de insulina e pode estar associado à hiperglicemia induzida por gatifloxacina. Além disso, a interrupção do tratamento com gatifloxacina resulta na melhora da resposta secretora da insulina. Estes dados esclarecem os diferentes mecanismos da hiperglicemia e da hiperglicemia induzida por gatifloxacina e sugerem que os níveis de glicose no sangue devem ser cuidadosamente monitorados durante a administração de gatifloxacina, especialmente em pacientes idosos com insuficiência renal, diabetes não reconhecido ou outros distúrbios metabólicos. Como o risco de disglicemia potencialmente fatal é aumentado durante a terapia com gatifloxacina, esses achados têm implicações importantes na prática clínica .
Ge et al. demonstraram que, como a gatifloxacina modula a transcrição e reduz a expressão e função do gene GLUT1 nas células HepG2, a gatifloxacina pode induzir disglicemia fatal. A proteína do transportador de glicose facilitado tipo 1 (GLUT1) é expressa de forma onipresente em muitos tecidos. A função perturbada da proteína GLUT1 enfraquece o controle glicêmico sistêmico e pode causar disglicemia. Neste estudo, verificou-se que o tratamento com gatifloxacina em concentrações de 3,4 μg/mL (8,4 μM) e 17 μg/mL (42 μM), a atividade promotora do GLUT1 foi estimulada por 2,8 e 3,8 vezes, respectivamente. A expressão do mRNA GLUT1 foi reduzida em 41% e 31%, e a absorção de glicose foi reduzida em 41% e 52%, respectivamente. Estes achados implicam que a expressão do gene GLUT1 e a função proteica perturbada podem estar subjacentes ao efeito disglicêmico da gatifloxacina .
Drozak et al. descreveram a ação da gatifloxacina em hepatócitos isolados de coelhos e túbulos de corta-rins, medindo a atividade da gluconeogênese, um processo que mantém a homeostase da glicose de corpo inteiro. Os dados mostraram que em túbulos de corta-rins, a aplicação de gatifloxacina em até 100 μM foi seguida por um acentuado acúmulo da droga no meio intracelular e uma diminuição na taxa de formação de glicose a partir do piruvato em 20-50%. A Gatifloxacina não afetou a taxa de gluconeogênese de alanina + glicerol + octanoato, ou aspartato + glicerol + octanoato. Em concentrações entre 25 e 200 μM, a droga diminuiu o consumo de oxigênio mitocondrial em 20-45% com piruvato + malato e ADP. Como no caso do α-cyano-4-hidroxicinamato (um inibidor bem estabelecido do transportador piruvato mitocondrial), a gatifloxacina diminuiu a absorção do piruvato tanto pela mitocôndria renal como pela hepática. A ação inibitória da gatifloxacina foi menos pronunciada nos hepatócitos, enquanto a redução na formação de glicose dependente de piruvato e na respiração mitocondrial não foi superior a 25%. O antibiótico não influenciou o consumo de oxigênio mitocondrial com glutamato + malato, tanto no córtex renal quanto nas mitocôndrias hepáticas. A dependência diferencial do substrato da ação da gatifloxacina na gluconeogênese e na respiração mitocondrial, combinada com a diminuição da captação de piruvato pelas mitocôndrias, sugere que a ação inibitória desta droga na gluconeogênese pode resultar do seu comprometimento do transporte do piruvato para as mitocôndrias.
Bharal et al. avaliaram os efeitos neurológicos e neurocomportamentais da gatifloxacina após sua administração oral em duas doses (25 e 50 mg/kg por 7 e 14 dias) em camundongos. Os parâmetros neurocomportamentais utilizados para o estudo a curto prazo de 7 dias foram convulsões induzidas por pentilenotetrazol, teste de natação forçada, elevação de plus-maze, comportamento de alternância espontânea e testes de rotarod. No entanto, apenas convulsões induzidas por pentilenotetrazol e testes de rotarod foram realizados em estudo de 14 dias a longo prazo. Os resultados mostraram um efeito pró-convulsivo da gatifloxacina (50 mg/kg) no teste de convulsão induzido por pentilenotetrazol após estudos de administração a curto e longo prazo, e em ambas as doses mostraram um efeito ansiogênico. Contudo, em ambas as doses, a gatifloxacina não mostrou qualquer efeito na memória e no humor, e a droga não mostrou qualquer efeito no comportamento de alternância e testes de natação forçada. No estudo a longo prazo, a gatifloxacina em 50 mg/kg, p.o. só produziu um efeito de diminuição da aderência após 14 dias de administração. Estes resultados revelam que a gatifloxacina possui efeitos pró-convulsivos e ansiogénicos, mas não tem efeito no humor e na memória. A administração de gatifloxacina por 14 dias a longo prazo reduziu a força de aderência e o comprometimento do movimento em ratos .
Riahi et al. tentaram entender melhor a interação físico-química entre uma nova droga anticancerígena, gatifloxacina, e DNA. Considerando as propriedades físico-químicas da droga, bem como o mecanismo pelo qual ela interage com o DNA, deve-se eventualmente ser capaz de conduzir um projeto racional de novas drogas anticancerígenas ou antivirais. A modelagem molecular do complexo formado entre a gatifloxacina e o DNA apresentou a capacidade total da droga de participar na formação de um local de intercalação estável. As geometrias moleculares da gatifloxacina e das bases de DNA (adenina, guanina, citosina e timina) foram otimizadas com o auxílio do método B3LYP/6-31G. As propriedades do local isolado do intercalador e suas interações de empilhamento com os pares de bases adenina/timina (AT) e guanina/citosina (GC) foram estudadas usando o método DFTB (uma versão aproximada do método DFT que foi estendida para cobrir a energia de dispersão de Londres). As energias de estabilização B3LYP/6-31G foram encontradas em – 26,99 kcal/mol para o intercalador AT-gatifloxacina e – 37,62 kcal/mol para o intercalador GC-gatifloxacina. Concluiu-se que a energia de dispersão e a interação eletrostática contribuíram para a estabilidade dos complexos do par de base do intercalador/DNA .