O que é doença Machado-Joseph?
Doença Machado-Joseph (DMJ)-também chamada ataxia espinocerebelar tipo 3 (SCA3)-é uma das cerca de 30 formas de ataxia reconhecidas e predominantemente herdadas. Ataxia é um termo geral que significa falta de controle ou coordenação muscular. A DMJ é caracterizada por uma desajeitação lenta e progressiva nos braços e pernas, um andar de pernas e braços que pode ser confundido com embriaguez, dificuldade de fala e de deglutição, movimentos oculares prejudicados, às vezes acompanhados de visão dupla ou olhos abaulados, e espasticidade dos membros inferiores. Alguns indivíduos desenvolvem distonia (contrações musculares sustentadas que causam torção do corpo e dos membros, movimentos repetitivos e posturas anormais) ou sintomas semelhantes aos da doença de Parkinson. Outros podem desenvolver fasciculações (contrações) da face ou língua, neuropatia, ou problemas com a micção e o sistema nervoso autônomo.
As manifestações clínicas da DMJ podem ser altamente variáveis, mesmo entre pessoas afetadas na mesma família. Esta ampla gama de sintomas reflete o tipo particular de mutação que causa a DMJ: uma expansão repetida no código de DNA que varia em tamanho entre as pessoas afetadas. Quanto maior for a expansão, mais grave é a doença. Em outras palavras, as expansões repetidas mais longas tendem a causar doenças que começam mais cedo na vida e mostram uma gama mais ampla de sintomas neurológicos. Na maioria dos indivíduos com DMJ, os sintomas normalmente começam na terceira a quinta década de vida, mas podem começar tão cedo quanto a infância ou tão tarde quanto 70 anos de idade.
A DMJ é uma doença progressiva, o que significa que os sintomas pioram com o tempo. A expectativa de vida varia desde meados dos 30 anos para aqueles com as formas mais severas de DMJ precoce até uma expectativa de vida quase normal para aqueles com formas leves e de início tardio. A causa de morte para aqueles que morrem precocemente da doença é frequentemente pneumonia por aspiração.
O nome “Machado-Joseph” vem de duas famílias de descendência portuguesa/zoriana que estavam entre as primeiras famílias descritas com os sintomas únicos da doença nos anos 70. A prevalência da doença é maior entre as pessoas de ascendência portuguesa/zoriana. Por exemplo, entre os imigrantes de ascendência portuguesa na Nova Inglaterra, a prevalência é de cerca de uma em cada 4.000, e a maior prevalência no mundo, cerca de uma em cada 140, ocorre na pequena ilha açoriana das Flores. Logo após a descoberta do defeito genético, descobriu-se que a ataxia hereditária em famílias europeias conhecida como SCA3 era causada exactamente pela mesma mutação. Assim, SCA3 e MJD são a mesma doença.
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Quais são os diferentes tipos de doença Machado-Joseph?
Todas as pessoas com MJD têm a mesma mutação do gene da doença: uma expansão repetida do DNA no gene ATXN3. A ampla gama de sintomas entre os indivíduos afetados levou os pesquisadores a separar a doença em tipos distintos que se distinguem amplamente pela idade de início e variedade de sintomas. A DMJ tipo I é caracterizada pelo aparecimento entre os 10 e 30 anos de idade, com progressão mais rápida e mais distonia e rigidez do que a ataxia. O Tipo II, o tipo mais comum de DMJ, geralmente começa entre os 20 e 50 anos de idade, tem uma taxa intermediária de progressão, e causa vários sintomas, incluindo ataxia proeminente, marcha espástica e respostas reflexas melhoradas. Os indivíduos afetados pela DMJ tipo III têm o mais recente início da doença (início entre aproximadamente 40 e 70 anos de idade) que progride relativamente lentamente e é caracterizada tanto pelo envolvimento neuromuscular periférico (contrações musculares, fraqueza, atrofia e sensações anormais como dormência, formigamento, cãibras e dor nas mãos e pés) quanto pela ataxia. A maioria dos indivíduos com DMJ, mas especialmente aqueles com tipos I e II, apresentam um ou mais problemas de visão, incluindo visão dupla ou visão embaçada, perda da capacidade de distinguir cor e/ou contraste, e incapacidade de controlar os movimentos oculares. Alguns indivíduos também apresentam sintomas proeminentes da doença de Parkinson, como lentidão de movimento, rigidez ou rigidez dos membros e tronco, e tremor ou tremor nas mãos.
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O que causa a doença de Machado-Joseph?
MJD é classificada como uma das muitas ataxias herdadas predominantemente, especificamente as ataxias espinocerebelares ou SCAs. Nas SCAs, das quais foram identificadas cerca de 30 causas genéticas distintas, a degeneração das células do cérebro traseiro leva a uma deficiente coordenação dos movimentos. O cérebro traseiro inclui o cerebelo (um grande feixe de tecido cerebral que se assemelha a um pão situado na parte de trás da cabeça), o tronco cerebral, e a parte superior da medula espinhal. A DMJ é herdada em um padrão autossômico dominante, o que significa que uma pessoa afetada tem um único alelo causador da DMJ (um alelo é metade de um par de genes localizados na mesma posição nos cromossomos de uma pessoa) e um alelo normal da DMJ, e pode passar qualquer um dos alelos para a geração seguinte. Qualquer filho de um dos pais afetados tem 50% de chance de herdar o alelo da doença. Se a criança herdar o gene causador da doença, ela eventualmente desenvolverá sintomas da doença. Uma criança que não herda o alelo da doença não desenvolverá a doença e não poderá transmiti-la à geração seguinte.
MJD pertence a uma classe de desordens genéticas chamadas doenças repetidas expandidas. Mutações em doenças de repetição expandida são repetições anormalmente longas de uma repetição normal de três letras do código genético do DNA. No caso da MJD, a sequência de código “CAG” é repetida no gene ATXN3, que produz a proteína da doença chamada ataxina-3. Esta proteína, quando mutada, é propensa a dobrar anormalmente e a acumular-se nas células cerebrais afectadas. A proteína ataxina-3 acumulada forma tufos anormais conhecidos como corpos de inclusão, que estão localizados no núcleo da célula. Enquanto os tufos em si podem não ser tóxicos para as células cerebrais, eles refletem um problema na dobra da proteína que provavelmente afeta as propriedades normais da proteína ataxina-3.
Uma característica incomum da DMJ e muitas outras doenças repetidas expandidas é um fenômeno chamado de antecipação. A antecipação é o notável fato de que crianças de pais afetados tendem a desenvolver sintomas da doença mais cedo na vida e podem experimentar sintomas mais graves. Isto é devido à tendência da mutação repetida expandida se expandir ainda mais ao ser passada para a geração seguinte, especialmente quando passada do pai. Como as expansões mais longas tendem a causar doenças mais cedo e mais severas, esse crescimento molecular de uma geração para a seguinte também causa, em média, uma idade mais precoce de início nas gerações seguintes. Embora as repetições mais longas tendam a causar doenças de início mais precoce, é impossível prever com precisão o tempo e o curso da doença para um indivíduo com base apenas no tempo de repetição.
Em uma base mundial, a DMJ ou SCA3 parece ser a forma autossômica dominante mais prevalente de ataxia.
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Como a doença Machado-Joseph é diagnosticada?
Os médicos diagnosticam a DMJ reconhecendo os sintomas da doença e tomando uma história familiar. Eles fazem perguntas detalhadas sobre os familiares que mostram (ou mostraram) sintomas da doença, os tipos de sintomas observados nesses familiares, a(s) idade(s) de início da doença, e a progressão e gravidade dos sintomas. Um diagnóstico definitivo da DMJ só pode ser feito com um teste genético. O teste genético para a DMJ (SCA3) é altamente preciso. Os indivíduos de risco para a DMJ (ou seja, que têm um progenitor afectado) mas não apresentam quaisquer sintomas podem ser submetidos a testes pré-sintomáticos para determinar se são portadores do alelo da doença (e, portanto, desenvolverão mais tarde a doença). A obtenção do teste pré-sintomático é uma decisão altamente pessoal que os indivíduos em risco só devem tomar depois de considerar completamente os potenciais prós e contras. Muitas pessoas em risco escolhem não se submeter a este teste por preocupação com discriminação no emprego e dificuldade em obter ou manter um seguro, entre outras razões. Para mais informações sobre testes genéticos e aconselhamento, consulte as organizações listadas na seção intitulada “Onde posso obter mais informações?”
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Como a doença Machado-Joseph é tratada?
MJD é incurável, mas alguns sintomas da doença podem ser tratados. A terapia com Levodopa (usada no tratamento de indivíduos com doença de Parkinson) pode aliviar as características parkinsonianas (rigidez e lentidão dos movimentos, muitas vezes acompanhados por um tremor) por muitos anos. Os medicamentos antiespasmódicos, como o baclofeno, podem ajudar a reduzir a espasticidade. A toxina botulínica pode tratar a espasticidade grave e alguns sintomas de distonia, mas deve ser usada como último recurso devido a possíveis efeitos secundários, como problemas de deglutição (disfagia). Os problemas de fala (disartria) e disfagia podem ser tratados com medicação e terapia da fala. O uso de óculos com prisma pode reduzir a visão desfocada ou dupla, mas a cirurgia ocular só tem benefícios a curto prazo devido à degeneração progressiva dos músculos dos olhos. A fisioterapia pode ajudar os indivíduos a lidar com deficiências associadas a problemas de locomoção, e as ajudas físicas, como andarilhos e cadeiras de rodas, podem ajudar as pessoas com actividades diárias. A sonolência diurna, uma queixa comum na DMJ (como é a perturbação do sono em geral), pode ser tratada com modafanil e deve provocar uma avaliação formal do sono. Outros problemas, como cólicas e disfunções urinárias, podem ser tratados com medicamentos e cuidados médicos.
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Que pesquisas estão sendo feitas?
O National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) apóia pesquisas sobre a DMJ e outras doenças neurodegenerativas relacionadas, num esforço para aprender como tratar melhor, prevenir e até mesmo curar essas doenças. A pesquisa em andamento inclui esforços para entender melhor os mecanismos genéticos, moleculares e celulares subjacentes às doenças de expansão repetida relacionadas à DMJ.
A pesquisa está agora indicando que mecanismos sobrepostos podem estar envolvidos em doenças de repetição tríplice como a DMJ, independentemente de a repetição estar ou não em uma região produtora ou codificadora de proteínas do gene. Modificações da proteína mutante podem impactar a toxicidade, o que pode explicar porque algumas doenças de repetição tríplice têm início mais tarde na vida.
Outras áreas de pesquisa incluem o desenvolvimento de novas terapias para tratar os sintomas da DMJ, esforços para identificar marcadores diagnósticos e melhorar os procedimentos diagnósticos atuais para a doença, e estudos populacionais para identificar famílias afetadas.
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Onde posso obter mais informações?
Para mais informações sobre distúrbios neurológicos ou programas de pesquisa financiados pelo National Institute of Neurological Disorders and Stroke, entre em contato com a Rede de Recursos e Informações sobre o Cérebro (BRAIN) do Instituto em:
BRAIN
P.O. Box 5801
Bethesda, MD 20824
800-352-9424
Informação também está disponível nas seguintes organizações:
National Ataxia Foundation (NAF)
2600 Fernbrook Lane North
Suite 119
Minneapolis, MN 55447-4752
[email protected]
Tel: 763-553-0020
Fax: 763-553-0167
National Organization for Rare Disorders (NORD)
55 Kenosia Avenue
Danbury, CT 06810
[email protected]
Tel: 203-744-0100; Voice Mail: 800-999-NORD (6673)
Fax: 203-798-2291
Dystonia Medical Research Foundation
1 East Wacker Drive
Suite 2810
Chicago, IL 60601-1905
[email protected]
Tel: 312-755-0198
Fax: 312-803-0138
National Aphasia Association
P.O. Box 87
Scarsdale, NY 10583
[email protected]
Tel: 212-267-2814; 800-922-4NAA (4622)
Fax: 212-267-2812
American Speech-Language-Hearing Association (ASHA)
2200 Research Boulevard
Rockville, MD 20850
[email protected]
Tel: 800-638-8255
Fax: 301-571-0457
Genetic Alliance
4301 Connecticut Avenue, N.W.
Suite 404
Washington, DC 20008-2369
[email protected]
Tel: 202-966-5557; 800-336-GENE (4363)
Fax: 202-966-8553
“Machado-Joseph Disease Fact Sheet”, NINDS, Data de publicação Fevereiro 2010.
NIH Nº de publicação 10-2716
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