”Center Stage”, ”Drumline”, ”Pirates of the Caribbean”
Saldana debytoi elokuvissa sopivasti tanssidraamalla Center Stage, joka kuvasi akatemiassa harjoittelevia balettioppilaita. Sen jälkeen hän nappasi sivurooleja seuraavien vuosien aikana monenlaisissa elokuvissa. Saldana oli mukana teinikomediassa Get Over It!, Britney Spearsin elokuvassa Crossroads ja hiphop-trillerissä Snipes, minkä jälkeen hän näytteli tanssiryhmän kapteenia vuoden 2002 elokuvassa Drumline. Sitten hän esiintyi vuonna 2003 elokuvassa Pirates of the Caribbean: The Curse of the Black Pearl (Karibian merirosvot: Mustan helmen kirous) Anamariana, Jack Sparrow’n (Johnny Depp) entisenä rakastajattarena, joka antaa Jack Sparrow’lle selkäsaunan tämän veijarimaisesta käytöksestä. Vuonna 2004 hän esiintyi Tom Hanksin kanssa draamassa The Terminal sekä elokuvassa Haven.
’Guess Who’
2000-luvun puolivälissä Saldana jatkoi näyttelemistä useissa ensemble-elokuvissa, sekä kaupallisissa että indie-elokuvissa, ja esiintyi televisiossa rooleilla elokuvissa Law & Order: Special Victims Unit ja Six Degrees. Vuonna 2005 hän näytteli Guess Who -elokuvassa, joka oli komediallinen päivitys Sidney Poitierin ja Spencer Tracyn klassikosta Guess Who’s Coming to Dinner (Arvaa kuka tulee illalliselle); uudemmassa versiossa vaihdettiin alkuperäisen elokuvan roturooleja: Bernie Mac näytteli Saldanan varovaista afroamerikkalaista isää ja Ashton Kutcher Saldanan ahdistunutta valkoista sulhasta. Myöhemmin hänet nähtiin myös vuoden 2008 trillerissä Vantage Point.
”Star Trek” ja ”Avatar”
Vuosi 2009 oli Saldanan uralle menestysvuosi. Skeptikko-trillerin jälkeen Saldana näytteli ohjaaja J.J. Abramsin Star Trek -uudelleenfilmatisoinnissa, jossa hän näytteli viestintäupseeri Uhuraa. Joulukuussa 2009 hän näytteli Neytiriä, muukalaissoturia, 3D-scifi-eepoksessa Avatar, josta tuli maailman menestynein elokuva. Ohjaaja James Cameron käytti Performance Capture -tekniikkaa luodakseen Saldanan tietokoneella luodun hahmon, jota ohjaavat hänen ruumiinliikkeensä ja kasvojensa ilmeet studioympäristössä. Saldana vietti kuukausia harjoittelemalla urheilullista roolia varten ja harrasti muun muassa ratsastusta, jousiammuntaa ja wushu-taistelulajeja.
Seuraavana vuonna Saldana näytteli Chris Rockin ja Martin Lawrencen kanssa komediallisessa uusintafilmatisoinnissa Kuolema hautajaisissa (Death at a Funeral) sekä kahdessa toimintakapriikissa – The Losers ja Takers – ja komediallisessa Burning Palms. Vuonna 2011 hän sai ainoan pääroolin elokuvassa Colombiana, jossa Saldana näytteli salamurhaajaa, joka haluaa kostaa vanhempiensa murhan.
’Guardians of the Galaxy’
Vuonna 2012 hän näytteli elokuvassa The Words, jossa näyttelijä palasi vakavan draaman pariin ja joka kertoi Cooperin esittämästä vaikeuksista kärsivästä kirjailijasta, joka plagioi toisen henkilön työn. Hän oli myös mukana ohjaamassa jaksoja The Rope -sarjaan, joka on Vin Dieselin kehittämä web-sarja portsareista ja yöelämän maailmasta.
Saldana palasi Star Trek -franchisingiin vuoden 2013 jatko-osassa Into Darkness. Ja seuraavana vuonna hän lisäsi sarjakuvasankarin rooliluetteloonsa esittämällä vihreänahkaista salamurhaaja Gamoraa Marvelin hyvin vastaanotetussa Guardians of the Galaxy -elokuvassa, joka rikkoi elokuun kotimaan lipputuloennätykset debyyttituloillaan. Projektissa näyttelivät myös muun muassa Diesel ja Cooper. Vuonna 2017 Saldana palasi Guardians-rooliinsa jatko-osassa Guardians of the Galaxy Vol. 2.
’Nina’
Vuonna 2016 Saldana näytteli jazzmuusikko Nina Simonea elämäkertaelokuvassa Nina, joka herätti paljon keskustelua. Paitsi että Simonen perhe vastusti Saldanan valintaa, kriitikot olivat myös raivoissaan Saldanan ”blackface-esityksestä” (hän käytti tummempaa meikkipohjaa) ja tavanomaisesta ulkonäöstä, joka ei heidän mukaansa heijastanut muusikon kokemusta mustana naisena.
”Star Trek Beyond” ja ”Kostajat”
Näytteltyään Star Trekin jatko-osassa Star Trek Beyond (2016) ja elokuvassa Live By Night (2016) Saldana toisti Guardians-roolinsa osana tähdistä koostuvaa ensemble-supersankariryhmää elokuvassa Marvelin Kostajat: Infinity Warissa vuonna 2018 ja Avengers: Endgame vuonna 2019.