Wisconsin Avenue nousee Georgetownin jokirannasta jyrkästi pohjoiseen Luoteis-DC:n läpi (ks. kuva yllä) kahta ajokaistaa pitkin, ja pysäköidyt ajoneuvot täyttävät jatkuvasti molemmat reunakaistat. Avenue kulkee sitten Glover Parkin, Cathedral Heightsin (Washingtonin kansallisen katedraalin vieressä), Cleveland Parkin, Tenleytownin ja Friendship Heightsin asuinalueiden läpi, jossa on useita lähetystorneja. Friendship Heightsissa Wisconsin Avenue risteää Western Avenuen kanssa (joka muodostaa suuren osan Washingtonin luoteisrajasta) ja ylittää sitten Montgomeryn piirikunnan, Marylandin. Marylandissa tie tunnetaan vaihtoehtoisesti myös nimellä Maryland Route 355. Kun Wisconsin Avenue kulkee Bethesdan läpi, se muodostaa yhden keskustan alueen pääkaduista.
Hieman Bethesdan keskustan pohjoispuolella, Glenbrook Parkwayn risteyksen kohdalla, sen nimi muuttuu ”Rockville Pikeksi”. Rockville Pike kulkee National Institutes of Health -kampuksen, Yhdysvaltain kansallisen lääketieteellisen kirjaston ja National Naval Medical Centerin varrella, ja sillä on epätäydellinen risteys Capital Beltwayn kanssa liittymässä 34. Pike kulkee sitten North Bethesdan läpi Rockvilleen, joka on Montgomeryn piirikunnan pääkaupunki. Tällä Rockville Piken osuudella sijaitsee monia ostoskeskuksia sekä White Flint Mall -ostoskeskus, ja se on pahamaineinen liikenneruuhkistaan.
Lähellä Rockvillen keskustaa nimi muuttuu lyhyeksi ajaksi ”Hungerford Driveksi”. Rockvillen laitamilla nimi muuttuu ”Frederick Roadiksi”. Gaithersburgin kaupungissa tie tunnetaan kuitenkin nimellä South Frederick Avenue keskustan Diamond Avenuen eteläpuolella ja North Frederick Avenue Diamond Avenuen pohjoispuolella. Gaithersburgin kaupungin rajojen ulkopuolella nimi palaa Frederick Roadiksi, joka jatkuu Germantownin ja Clarksburgin, jotka molemmat ovat nopeasti kehittyviä lähiöitä. Kun tie saapuu Frederickin piirikuntaan ja Urbanan sulautumattomaan yhteisöön, se tunnetaan nimellä ”Urbana Pike”. Se päättyy U.S. Highway 15:een Frederickin kaupungin pohjoispuolella, joka on piirikunnan pääkaupunki. Frederickin keskustassa tie tunnetaan nimellä ”Market Street”.