Sana virus ilmestyi vuonna 1599 ja tarkoitti alun perin ”myrkkyä”.
Erittäin varhainen rokottamisen muoto, joka tunnetaan nimellä variolaatio (varjoainemyrkytys), kehitettiin Kiinassa jo useampia tuhansia vuosia sitten. Siinä käytettiin isorokkoon sairastuneilta saatuja aineita muiden immunisoimiseksi. Vuonna 1717 Lady Mary Wortley Montagu havainnoi käytäntöä Istanbulissa ja yritti popularisoida sitä Britanniassa, mutta kohtasi huomattavaa vastustusta. Vuonna 1796 Edward Jenner kehitti paljon turvallisemman menetelmän, jossa hän käytti lehmärokkoa immunisoidakseen menestyksekkäästi nuoren pojan isorokkoa vastaan, ja tämä käytäntö otettiin laajalti käyttöön. Rokotukset muita virustauteja vastaan seurasivat, mukaan lukien Louis Pasteurin onnistunut raivotautirokotus vuonna 1886. Virusten luonne ei kuitenkaan ollut näille tutkijoille selvä.
Venäläinen biologi Dmitri Ivanovski yritti vuonna 1892 Chamberlandin suodattimen avulla eristää tupakan mosaiikkitautia aiheuttavat bakteerit. Hänen kokeensa osoittivat, että tartunnan saaneista tupakkakasveista saadut murskatut lehtiuutteet pysyivät tartuntakykyisinä suodatuksen jälkeen. Ivanovski ilmoitti, että bakteeri saattaa tuottaa pienen pientä tarttuvaa ainetta tai toksiinia, joka kykenee läpäisemään suodattimen.
Vuonna 1898 Martinus Beijerinck toisti Ivanovskin työn, mutta meni vielä pidemmälle ja siirsi ”suodatettavaa ainetta” kasvista toiseen, havaitsi vaikutuksen säilyvän muuttumattomana ja päätteli, että se on tarttuvaa – lisääntyy isännässä – eikä siis ole pelkkää toksiinia. Hän kutsui sitä nimellä contagium vivum fluidum. Kysymys siitä, oliko taudinaiheuttaja ”elävää nestettä” vai hiukkanen, oli kuitenkin edelleen auki.
Vuonna 1903 esitettiin ensimmäistä kertaa, että virusten aiheuttama siirtyminen voisi aiheuttaa syöpää. Vuonna 1908 Bang ja Ellerman osoittivat, että suodatettava virus saattoi välittää kanan leukemiaa, tieto, joka jätettiin pitkälti huomiotta 1930-luvulle asti, jolloin leukemiaa alettiin pitää syöpää aiheuttavana. Vuonna 1911 Peyton Rous raportoi kanan sarkooman, kiinteän kasvaimen, siirtymisestä viruksen avulla, ja näin Rousista tuli ”kasvainvirologian isä”. Virusta kutsuttiin myöhemmin nimellä Rousin sarkoomavirus 1, ja sen ymmärrettiin olevan retrovirus. Sittemmin on kuvattu useita muita syöpää aiheuttavia retroviruksia.
Bakteereja infektoivien virusten (bakteriofagien) olemassaolon tunnusti ensimmäisenä Frederick Twort vuonna 1911 ja itsenäisesti Félix d’Herelle vuonna 1917. Koska bakteereja voitiin kasvattaa helposti viljelyssä, tämä johti virologian tutkimuksen räjähdysmäiseen kasvuun.
Vuoden 1918 tuhoisan espanjantauti-influenssapandemian syy oli aluksi epäselvä. Vuoden 1918 lopulla ranskalaiset tutkijat osoittivat, että ”suodattimen läpäisevä virus” saattoi välittää taudin ihmisiin ja eläimiin, mikä täytti Kochin postulaatit.
Vuonna 1926 osoitettiin, että tulirokko aiheutuu bakteerista, joka on infektoitunut tietyllä bakteriofaagilla.
Kasvivirukset ja bakteriofaagit voidaan kasvattaa verrattain vaivattomasti, mutta eläimistä peräisin olevat virukset vaativat tavallisesti elävän isäntiä olevan eläimen, mikä hankaloittaa niiden tutkimista suunnattomasti. Vuonna 1931 osoitettiin, että influenssavirusta voitiin kasvattaa hedelmöittyneissä kananmunissa, ja tätä menetelmää käytetään yhä nykyäänkin rokotteiden tuottamiseen. Vuonna 1937 Max Theiler onnistui kasvattamaan keltakuumevirusta kananmunissa ja tuottamaan rokotteen heikennetystä viruskannasta; tämä rokote pelasti miljoonia ihmishenkiä, ja sitä käytetään yhä nykyäänkin.
Max Delbrück, tärkeä bakteriofagien tutkija, kuvasi vuonna 1937 viruksen perustavanlaatuisen ”elinkierron”: ”kasvamisen” sijasta virushiukkanen kasaantuu osatekijöistään yhdessä vaiheessa, ja lopulta se irtoaa isäntäsolusta infektoidakseen muita soluja. Vuonna 1952 tehdyssä Hershey-Chase-kokeessa osoitettiin, että bakteriofagi T2:n tarttuessa bakteerisoluun kulkeutuu vain DNA:ta eikä proteiinia. Bakteriofagien aiheuttama bakteerien transduktio kuvattiin ensimmäisen kerran samana vuonna.
John F. Enders, Thomas Weller ja Frederick Robbins raportoivat vuonna 1949 polioviruksen kasvattamisesta viljellyissä ihmisalkion soluissa, mikä oli ensimmäinen merkittävä esimerkki eläimen viruksen kasvattamisesta eläinten tai kananmunien ulkopuolella. Tämä työ auttoi Jonas Salkia poliorokotteen valmistamisessa deaktivoiduista polioviruksista; tämä rokote osoittautui tehokkaaksi vuonna 1955.
Ensimmäinen virus, joka pystyttiin kiteyttämään ja jonka rakenne voitiin siten selvittää yksityiskohtaisesti, oli tupakan mosaiikkivirus (TMV), virus, jota Ivanovski ja Beijerink olivat tutkineet aiemmin. Vuonna 1935 Wendell Stanley sai sen kiteytettyä elektronimikroskopiaa varten ja osoitti, että se pysyy aktiivisena myös kiteytyksen jälkeen. Bernal ja Fankuchen saivat selkeät röntgendiffraktiokuvat kiteytyneestä viruksesta vuonna 1941. Näiden kuvien perusteella Rosalind Franklin esitti tupakan mosaiikkiviruksen täydellisen rakenteen vuonna 1955. Niin ikään vuonna 1955 Heinz Fraenkel-Conrat ja Robley Williams osoittivat, että puhdistettu TMV:n RNA ja sen kapsidiproteiini (vaippaproteiini) voivat itse koota itsensä toimiviksi virioneiksi, mikä viittaa siihen, että tätä koontimekanismia käytetään myös isäntäsolussa, kuten Delbrück oli aiemmin ehdottanut.
Vuonna 1963 hepatiitti B -viruksen löysi Baruch Blumberg, joka kehitti hepatiitti B -rokotteen.
Vuonna 1965 Howard Temin kuvasi ensimmäisen retroviruksen: viruksen, jonka RNA-genomi transkriboitiin käänteisellä transkriptiolla komplementaariseksi DNA:ksi (cDNA:ksi), integroitiin sitten isännän genomiin ja ekspressoitiin siitä. Virusentsyymi käänteinen transkriptaasi, joka yhdessä integraasin kanssa on retrovirusten tunnusomainen piirre, kuvattiin ensimmäisen kerran vuonna 1970 Howard Teminin ja David Baltimoren toimesta itsenäisesti. Robert Gallo tunnisti ensimmäisen ihmisiin tarttuneen retroviruksen vuonna 1974. Myöhemmin havaittiin, että käänteinen transkriptaasi ei ole spesifinen retroviruksille; käänteistä transkriptaasia koodaavia retrotransposoneja on runsaasti kaikkien eukaryoottien genomissa. Kymmenestä neljäänkymmeneen prosenttia ihmisen genomista on peräisin tällaisista retrotransposoneista.
Vuonna 1975 onkovirusten toimintaa selvitettiin huomattavasti. Siihen asti ajateltiin, että nämä virukset kantavat tiettyjä onkogeeneiksi kutsuttuja geenejä, jotka isännän perimään siirtyessään aiheuttavat syöpää. Michael Bishop ja Harold Varmus osoittivat, että Rous-sarkoomaviruksen onkogeeni ei itse asiassa ole virukselle ominainen, vaan se sisältyy monien lajien terveiden eläinten perimään. Onkovirus voi kytkeä tämän jo olemassa olevan hyvänlaatuisen proto-onkogeenin päälle, jolloin se muuttuu todelliseksi syöpää aiheuttavaksi onkogeeniksi.
Vuonna 1976 havaittiin ensimmäinen Ebola-virustauti, joka on erittäin tappava viruksen välityksellä tarttuva tauti.
Vuonna 1977 Frederick Sanger sai aikaan ensimmäisen täydellisen sekvensoinnin minkä tahansa organismin, bakteriofagi Phi X 174:n genomista. Samana vuonna Richard Roberts ja Phillip Sharp osoittivat toisistaan riippumatta, että adenoviruksen geenit sisältävät introneja ja vaativat siksi geenien liittämistä. Myöhemmin huomattiin, että lähes kaikissa eukaryoottien geeneissä on myös introneja.
YK:n Maailman terveysjärjestön johtama maailmanlaajuinen rokotuskampanja johti isorokon hävittämiseen vuonna 1979.
Vuonna 1982 Stanley Prusiner löysi prionit ja osoitti, että ne aiheuttavat scrapieta.
Ensimmäiset AIDS-tapaukset raportoitiin vuonna 1981, ja sen aiheuttavan retroviruksen HIV:n tunnistivat vuonna 1983 Luc Montagnier, Françoise Barré-Sinoussi ja Robert Gallo. Kehitettiin testit, joilla HIV-infektio havaitaan HIV-vasta-aineen esiintymisen perusteella. Myöhemmät valtavat tutkimustoimet tekivät HIV:stä parhaiten tutkitun viruksen. Ihmisen herpesvirus 8, joka aiheuttaa Kaposin sarkoomaa, jota esiintyy usein aids-potilailla, tunnistettiin vuonna 1994. Useita antiretroviraalisia lääkkeitä kehitettiin 1990-luvun lopulla, mikä vähensi AIDS-kuolleisuutta dramaattisesti kehittyneissä maissa. HIV:n hoitoon kuuluu useita erilaisia lääkkeitä, joita kutsutaan yhdessä erittäin aktiiviseksi antiretroviraaliseksi hoidoksi (HAART, Highly Active Antiretroviral Therapy). HAART hyökkää HIV-viruksen moniin eri osatekijöihin ja vähentää sen vaikutuksia tehokkaasti alle havaitsemisrajan. Kun HAART-hoidon antaminen lopetetaan, HIV kuitenkin palaa takaisin. Tämä johtuu siitä, että HAART ei hyökkää latentisti infektoituneita HIV-soluja vastaan, jotka voivat aktivoitua uudelleen.
Hepatiitti C -virus tunnistettiin uusien molekyylikloonaustekniikoiden avulla vuonna 1987, mikä johti seulontatesteihin, jotka vähensivät dramaattisesti transfuusion jälkeisten hepatiittien esiintyvyyttä.
Ensimmäiset yritykset geeniterapiaan, joissa käytettiin virusvektoreita, alkoivat 1980-luvun alkupuoliskolla, jolloin kehitettiin retroviruksia, jotka kykenivät lisäämään vieraan geenin isännän genomiin. Ne sisälsivät vieraan geenin, mutta eivät sisältäneet viruksen genomia eivätkä siten voineet lisääntyä. Hiirillä tehtyjä testejä seurasivat testit ihmisillä, jotka alkoivat vuonna 1989. Ensimmäisissä ihmisillä tehdyissä tutkimuksissa yritettiin korjata geneettistä sairautta vaikea yhdistetty immuunipuutos (SCID), mutta kliininen menestys oli vähäistä. Vuosina 1990-1995 geeniterapiaa kokeiltiin useisiin muihin sairauksiin ja erilaisilla virusvektoreilla, mutta kävi selväksi, että alun perin suuret odotukset olivat liioiteltuja. Vuonna 1999 tapahtui uusi takaisku, kun 18-vuotias Jesse Gelsinger kuoli geeniterapiakokeessa. Hän sai vakavan immuunivasteen saatuaan adenovirusvektorin. Vuonna 2000 raportoitiin menestyksestä kahden X-linked SCID-tapauksen geeniterapiassa.
Vuonna 2002 raportoitiin, että poliovirus oli koottu synteettisesti laboratoriossa, mikä oli ensimmäinen synteettinen organismi. Viruksen 7741-emäksisen genomin kokoaminen tyhjästä alkaen viruksen julkaistusta RNA-sekvenssistä kesti noin kaksi vuotta. Vuonna 2003 osoitettiin, että nopeammalla menetelmällä saatiin koottua 5386-emäksinen bakteriofaagi Phi X 174:n genomi kahdessa viikossa.
Jättimäinen mimivirus, joka on tietyssä mielessä pikkuruisten prokaryoottien ja tavallisten virusten välimuoto, kuvailtiin vuonna 2003, ja se sekvensoitiin vuonna 2004.
Influenssa A -viruksen alatyyppi H1N1, joka tappoi jopa 50 miljoonaa ihmistä espanjalaisen flunssan aiheuttaman pandemian aikana vuonna 1918, pystyttiin rekonstruoimaan vuonna 2005. Sekvenssitiedot koottiin influenssan uhrien säilyneistä kudosnäytteistä; elinkelpoinen virus syntetisoitiin sitten tästä sekvenssistä. Vuoden 2009 influenssapandemiaan liittyi toinen influenssa A H1N1 -kanta, joka tunnetaan yleisesti nimellä ”sikainfluenssa”.
Vuoteen 1985 mennessä Harald zur Hausen oli osoittanut, että kaksi ihmisen papilloomaviruksen (HPV) kantaa aiheuttaa suurimman osan kohdunkaulan syöpätapauksista. Vuonna 2006 julkaistiin kaksi rokotetta, jotka suojaavat näitä kantoja vastaan.
Vuosina 2006 ja 2007 raportoitiin, että tuomalla pieni määrä erityisiä transkriptiotekijägeenejä hiiren tai ihmisen normaaleihin ihosoluihin voidaan nämä solut muuttaa pluripotentteiksi kantasoluiksi, joita kutsutaan indusoiduiksi pluripotenteiksi kantasoluiksi. Tekniikassa käytetään muunneltuja retroviruksia solujen muuntamiseen; tämä on potentiaalinen ongelma ihmisen hoidossa, koska nämä virukset integroivat geeninsä satunnaiseen paikkaan isännän perimässä, mikä voi häiritä muita geenejä ja mahdollisesti aiheuttaa syöpää.
Vuonna 2008 kuvattiin Sputnik-virofaagi, ensimmäinen tunnettu virofaagi: se käyttää apuriviruksen koneistoa lisääntymiseensä ja estää kyseisen apuriviruksen lisääntymisen. Sputnik lisääntyy ameebassa, joka on infektoitunut mamaviruksella, joka on edellä mainitun mimiviruksen sukulainen ja toistaiseksi suurin tunnettu virus.
Endogeeninen retrovirus (ERV, endogenous retrovirus) on genomissa oleva viruselementti, joka on peräisin retroviruksesta, jonka genomi on sisällytetty jonkin organismin ituradan genomiin ja joka näin ollen kopioituu kyseisen organismin jokaisen lisääntymisen yhteydessä. On arvioitu, että noin 9 prosenttia ihmisen genomista on peräisin ERV:stä. Vuonna 2015 osoitettiin, että ERV:stä peräisin olevat proteiinit ilmentyvät aktiivisesti 3 päivän ikäisissä ihmisalkioissa, ja niillä näyttää olevan rooli alkion kehityksessä ja ne näyttävät suojaavan alkioita muiden virusten aiheuttamalta tartunnalta.
Sen jälkeen, kun Organ-on-a-chip-menetelmä keksittiin 2010-luvulla, insinöörimenetelmää on sovellettu monien sairauksien tutkimiseen. Lähestymistapa on otettu käyttöön myös virologiassa, ja sirumalleja kehitetään parhaillaan. Esimerkkeinä mainittakoon Donald E. Ingberin ryhmän keksimä influenssamalli, Alireza Mashaghin ryhmän keksimä Ebola-virustautimalli ja Marcus Dornerin ryhmän keksimä virushepatiittimalli. Elinpiirimenetelmä tulee todennäköisesti korvaamaan eläinmallit ihmisen virologiassa.