The Discovery of Water Channels (Aquaporins)

Abstract

Veden liikkuminen soluihin ja soluista ulos on perustavanlaatuinen biologinen prosessi, joka on välttämätön elämälle. Tällainen veden liike ei ainoastaan säädellä yksittäisten solujen toimintaa, vaan se on myös vastuussa monien elinjärjestelmien toiminnasta ja koko kehon vesitasapainon ylläpitämisestä. Jo pitkään oli epäilty, että veden liikkumista biologisten solukalvojen läpi tehostavat tai helpottavat jollakin tavalla huokoset tai kanavat, mutta näiden kanavien tunnistaminen oli pitkä ja työläs prosessi. Kuten tieteessä usein käy, vesikanavan salaisuuden löysi lopulta sattumalta vuonna 1992 Peter Agre ja hänen kollegansa Baltimoressa sijaitsevassa Johns Hopkinsin yliopistossa, joka tutki punasolujen kalvoproteiineja. Tämä ”ensimmäinen” vesikanava oli alun perin nimeltään CHIP28, ja nykyään se tunnetaan nimellä aquaporin 1. Agre sai löydöstä Nobelin kemianpalkinnon vuonna 2003. Nisäkkäillä tunnetaan tällä hetkellä 13 akvaporiinia, jotka ovat jakautuneet useimpiin kudoksiin, mutta alemmissa eliöissä ja kasvikunnassa on tunnistettu paljon muitakin. Akvaporiinien osallistumista sellaisiin prosesseihin kuin virtsan konsentraatio ja kehon nesteiden homeostaasi, aivojen toiminta, rauhasten eritys, ihon nesteytys, miehen hedelmällisyys, kuulo, näkö ja useimmat tärkeät elintoiminnot, joita voidaan kuvitella, tutkitaan nykyään intensiivisesti tieteellisesti. Lisäksi akvaporinin toiminnan häiriöt on yhdistetty erilaisiin sairauksiin ja patologisiin tiloihin. Tässä lyhyessä katsauksessa käsitellään niiden taustaa, löytämistä ja toimintaa valituissa kehon prosesseissa keskittyen erityisesti nesteytykseen.

© 2017 The Author(s) Published by S. Karger AG, Basel

Miksi olemme kiinnostuneita vesikanavista?

Kehomme muodostavat solut koostuvat pääosin vedestä. Noin 65 % solusta on vettä. Kehon kokonaismassan suhteen vauvat ovat kaikkein ”mehukkaimpia”, sillä ne koostuvat 75 % vedestä; laihat aikuiset sisältävät 60 % vettä, kun taas vanhemmat aikuiset sisältävät vain 50 % vettä. Suurin osa kehon muusta kuin vedestä koostuvasta kuivapainosta on luuta. Vertailun vuoksi mainittakoon, että ehkä eniten vettä sisältävä organismi on salaatti (95 % vettä), kun taas me ihmiset olemme verrattavissa banaaniin (65 % vettä). Evoluution aikana kaikkien organismien solut ovat kehittyneet toimimaan optimaalisesti tällaisessa vesipitoisessa ympäristössä, ja merkittävät vaihtelut solujen vesipitoisuudessa keskittävät tai laimentavat niiden molekyylikomponentteja ja estävät normaalin toiminnan. Näin ollen solujen on säädeltävä plasmakalvonsa läpi tulevan ja sieltä lähtevän veden määrää, jotta ne voivat säädellä liuottimien, ionien, elektrolyyttien, proteiinien ja nukleiinihappojen sytosolipitoisuutta. Lisäksi organismin solunulkoisissa tiloissa olevan veden määrää hallitaan myös tiukasti. Ihmisillä ja muilla nisäkkäillä tähän kuuluvat muun muassa veren tilavuus, verisuonten ulkopuolinen interstitiaalinen tila, aivo-selkäydinneste, silmän kammioneste ja rauhasten eritteet.

Mihin tarvitsemme vesikanavia?

Jatkuvasti muuttuviin aineenvaihdunnan vaatimuksiin ja ympäröiviin olosuhteisiin sopeutuakseen solujen on vaihdettava nopeasti vettä sytoplasmansa (sisäpuoli) ja ulkoisen ympäristön (ulkopuoli) välillä tilavuuden säilyttämiseksi vakiona. Tämä on tärkeää monille alemmille organismeille, jotka ovat kehittäneet pitkälle kehitettyjä mekanismeja solujen tilavuuden säätelyyn, ja siihen liittyy yleensä paitsi veden kuljetus myös ionivirrat (enimmäkseen Na+, K+ ja Cl-) kalvojen läpi, jotta ne voivat toipua liiallisesta turvotuksesta tai kutistumisesta, kun ne altistuvat ulkoisille nesteille, joiden osmolaliteetti on erilainen (esim. suolaisesta merivedestä laimeaan sadeveteen) . Vaikka näitä ioninkuljetusmekanismeja on myös nisäkkäillä, suuri osa korkeampien organismien ”homeostaattisista” säätelytoiminnoista saavutetaan ylläpitämällä solujemme sisäistä vakioympäristöä – kuuluisaa Claude Bernardin määrittelemää ”sisäistä ympäristöä” eli ”sisäistä merta”. Tämä saavutetaan suurelta osin munuaisten toiminnalla, joka tapahtuu koordinoidusti aivojen kanssa, jotka havaitsevat plasman tilavuuden ja konsentraation (osmolaliteetin) ja reagoivat sitten lisäämällä tai vähentämällä virtsaan vapautuvan veden määrää. Tätä käsitellään tarkemmin jäljempänä.

Solujen tilavuuden ylläpitämisen lisäksi solujen välinen nopea vedenvaihto mahdollistaa sen, että kudokset ja elimet erittävät ja/tai imevät vettä osana fysiologista toimintaansa. Joitakin munuaistubuluksia reunustavat epiteelisolut ovat erityisen hyvin sopeutuneet tähän tehtävään, mutta myös muiden elinjärjestelmien solut voivat säädellä transepiteliaalista veden liikettä, jotta toiminnallisesti tärkeät prosessit voivat tapahtua. Esimerkiksi haiman, sappiteiden, kyynel-, sylki-, sylki- ja maitorauhasten sekä suonikalvopleksin ja verkkokalvon pigmenttiepiteelin erittämät nesteet edellyttävät nopeaa transepiteliaalista veden liikettä.

Miten vesi liikkuu soluihin ja soluista ulos?

Kaikki nämä fysiologiset prosessit edellyttävät veden liikkumista solukalvojen läpi. Jo pitkään on ymmärretty, että kun useimmat solut asetetaan tislattuun veteen, ne turpoavat huomattavasti ja saattavat lopulta puhjeta. Sitä vastoin kun solut asetetaan suolaliuokseen, joka on väkevämpää kuin niiden sytoplasmassa olevat suolat ja muut komponentit, ne kutistuvat. Tämä prosessi johtuu suurelta osin osmoottisesta veden virtauksesta pitoisuusgradienttia ylös- tai alaspäin, jolloin järjestelmä pyrkii tasapainottamaan osmoottisen pitoisuuden soluplasmakalvon molemmin puolin. Mutta miten vesi tarkalleen ottaen liikkuu solukalvon läpi? Käyttämällä erityistä laitetta, jolla voidaan mitata punasolujen turpoamista ja kutistumista, kokeellista mallia, joka on helppo hankkia ja jota on helppo manipuloida, tutkijat päättelivät, että vedellä on kaksi reittiä kalvojen yli. Kun osmoottista turpoamista ja kutistumista seurattiin eri lämpötiloissa, Solomon havaitsi hitaan, lämpötilaherkän prosessin, jonka päälle tuli paljon nopeampi, lämpötilasta riippumaton prosessi (kuva 1). Hidas prosessi heijasti veden diffuusioläpäisevyyttä plasmakalvon rasvaisen lipidikaksoiskerroksen läpi – diffuusio on lämpötilaherkkää. Nopea prosessi oli kuitenkin sopusoinnussa sen kanssa, että kalvossa oli vesihuokosia, jotka mahdollistivat veden nopeamman, osmoottisesti ohjatun kulkeutumisen, johon ei liity diffuusiota (kuva 1). Macey ja Farmer ja muut osoittivat sitten, että elohopeakloridiyhdiste saattoi merkittävästi estää tämän prosessin nopean komponentin, mikä viittasi proteiinihuokosen – tai vesikanavan – olemassaoloon kalvossa. Elohopeakloridi sitoutuu proteiinien sulfhydryyliryhmiin (kysteiinijäämiin) ja estää niiden toimintaa: tässä tapauksessa veden läpäisevyyttä. Näin ollen tämä punasoluihin keskittynyt tutkimus vahvisti selvästi käsityksen, jonka mukaan vesihuokoset ovat vastuussa veden nopeasta, lämpötilalle tuntemattomasta ja osmoottisesti ohjatusta kulkeutumisesta biologisten kalvojen läpi. Kuten tulemme näkemään, nämä huokoset tunnistettiin sittemmin akvaporiineiksi.

Munuaiset säätelevät elimistömme vesipitoisuutta

Munuaiset ovat merkittävä elin, joka tunnetaan parhaiten siitä, että se ”suodattaa” verta poistaakseen jätetuotteita, kuten ureaa ja muita myrkkyjä, ja että se tuottaa virtsaa. Noin 180 litraa verta suodatetaan päivittäin, mutta useimmat ihmiset tuottavat kuitenkin vain noin 1,5 litraa virtsaa. Tarkka määrä riippuu siitä, kuinka paljon juot, kuinka kuuma on ja kuinka paljon harrastat liikuntaa (joka aiheuttaa vesihukkaa hikoilemalla). Noin 90 % suodatetusta nesteestä poistuu munuaisten proksimaalisilla alueilla, ja tämä arvo on melko vakio useimmilla ihmisillä. Jäljelle jäävä 10 % (18 l) imeytyy kuitenkin takaisin munuaisten keräyskanavaan antidiureettisen hormonin, vasopressiinin (VP), vaikutuksesta. VP:tä vapautuu aivolisäkkeestä vastauksena nestehukkaan (joka johtaa seerumin osmoottisen pitoisuuden nousuun) tai tilavuushäviöön. Se vaikuttaa munuaisten keräyskanavan epiteelisoluihin erityisen reseptorin eli vasopressiinireseptorin (V2R) kautta stimuloiden veden takaisinimeytymistä, mikä korjaa ongelman ja palauttaa veren pitoisuuden ja/tai tilavuuden normaalille tasolle. Mekanismi, jolla VP saa aikaan tämän nesteen imeytymisen keräyskanavan epiteelin läpi, ymmärretään nykyään melko hyvin, ja siihen liittyy akvaporiini-vesikanavia.

Rupikonnan virtsarakko munuaisen mallina

On syytä ottaa askel taaksepäin ja tarkastella, miten VP:n vaikutusmekanismia tutkittiin kokeellisesti. Vaikka VP:n vaikutukset munuaisten toimintaan olivat olleet hyvin tiedossa jo jonkin aikaa, sen soluvälitteisen vaikutuksen yksityiskohtainen analysointi edellytti mallijärjestelmää, joka oli helpommin saatavilla kuin munuainen. On hyvin vaikeaa (mutta ei mahdotonta) työskennellä yksittäisten munuaistubulusten kanssa, koska ne ovat niin pieniä – halkaisijaltaan vain noin 40 µm. Merkittävä läpimurto tutkimuksessa tapahtui, kun Bentley (ja muut) havaitsivat, että rupikonnan virtsarakko kuljetti myös vettä vasteena antidiureettiselle hormonille. Tämä on luonnollinen osa niiden selviytymisprosessia luonnossa. Kun konnat upotetaan veteen, ne imevät vettä ihonsa kautta ja tuottavat paljon hyvin laimeaa virtsaa, jota ne varastoivat suureen, ilmapallomaiseen rakkoonsa. Kun konnan pääsy lammikkoveteen on rajoitettu ja se alkaa kuivua, sen oma antidiureettinen hormoni (vasotosiini, VP:n analogi) vapautuu ja saa virtsarakon epiteelin läpäisemään vettä. Näin virtsarakkoon varastoitunut vesi palautuu takaisin vereen eläimen nesteyttämiseksi. Pohjimmiltaan rupikonna kantaa rakossaan omaa pullotettua vettä mukanaan. Rupikonnan virtsarakosta tuli siten laajalti käytetty korvike VP:n aiheuttaman veden virtauksen tutkimiseen ja ymmärtämiseen munuaisten keräyskanavan epiteelin läpi.

Rupikonnan virtsarakkoa käytettiin vuosien ajan tutkimaan VP:n vaikutuksen alkamista ja loppumista veden virtaukseen epiteelisolujen läpi. Tunnistettiin monia solusignaalireittejä, jotka säätelevät tätä prosessia VP-reseptorin vuorovaikutuksen jälkeen. Yksi kiehtovimmista havainnoista, jotka nousivat esiin monista rupikonnan rakkoa koskevista tutkimuksista, oli käsitys siitä, että näiden epiteelisolujen plasmakalvoon lisätään vesikanavia kalvon ja siten epiteelin vedenläpäisevyyden lisäämiseksi. Kun hormoni vedetään pois, nämä ”vesikanavat” poistetaan plasmakalvolta sisäistämällä ne soluun (endosytoosiksi kutsuttu prosessi), jolloin kalvo palautuu läpäisemättömään perustilaansa ja veden virtaus estyy. Tämän ajatuksen julkaisi Wade, joka keksi termin ”sukkulahypoteesi” kuvaamaan vesikanavien edestakaista liikettä solun pinnalle ja sieltä pois analogisesti NASAn avaruussukkulan kanssa. Näiden vesikanavien luonne jäi kuitenkin tuntemattomaksi.

Akvaporiinien vesikanavien löytäminen

Huolimatta lukuisista yrityksistä tunnistaa vesikanavia muodostava proteiini, ala oli pohjimmiltaan jähmettynyt ajassa moneksi vuodeksi. Kaikki suunnatut yritykset eristää proteiini rupikonnan virtsarakkuloiden ja munuaisten erytrosyyttien puhdistetuista kalvoista olivat tuottaneet vain vähän tulosta, vaikka joissakin julkaisuissa päästiinkin lähelle ja toisissa saatiin tärkeää tietoa, kuten tietoa molekyylikoosta (noin 30 kD) . Agrein ryhmä huomasi punasolukalvojen Rhesus-faktoriproteiineja tutkiessaan geeleissä yhtenäisen ”kontaminoivan” kaistan, joka oli noin 28 kD:n suuruinen. Sen sijaan, että he olisivat hylänneet tämän tiedon, he kaivautuivat hieman syvemmälle ja päättelivät, että kyseessä saattaisi olla punasolujen paljon etsitty vesikanava. Se eristettiin ja puhdistettiin, ja vasta-aineet osoittivat, että se ilmentyi myös munuaisten proksimaalisten tubulusten ja Henlen ohuen laskevan haaran soluissa – molemmat ovat konstitutiivisesti hyvin vettä läpäiseviä. Voisiko tämä olla vesikanava? Ratkaiseva hetki koitti, kun Agrein ryhmä ruiskutti tätä proteiinia koodaavaa mRNA:ta in vitro -ekspressiojärjestelmään, Xenopuksen munasoluihin. Munasolujen kalvo on normaalisti hyvin läpäisemätön vedelle – munat asetetaan makeaan veteen, ja ne puhkeaisivat, jos kalvo olisi läpäisevä! Mutta kun oletettua vesikanavaa koodaavaa mRNA:ta oli injektoitu, tislattuun veteen pudotetut munasolut tekivät juuri niin – ne puhkesivat, kun taas vertailumunasolut pysyivät ehjinä. Agre-ryhmä tajusi, että heidän injektoimansa mRNA oli pakottanut munasolut tuottamaan uutta proteiinia, joka solun kuljetusmekanismien siirryttyä munasolukalvoon aiheutti sen, että kalvosta tuli erittäin läpäisevä vedelle. Seurasi suuri juhlinta. Useat myöhemmät artikkelit vahvistivat, että tämä uusi proteiini, nimeltään CHIP28 (channel-forming integral membrane protein of 28 kD), oli ensimmäinen lopullisesti tunnistettu vesikanava.

Akvaporiiniperhe

Pian sen jälkeen, kun CHIP28:n molekyyli-identiteetti tuli tunnetuksi, muut löysivät joukon homologisia proteiineja, jotka muodostivat uuden perheen. Ne tulivat tunnetuiksi nimellä akvaporiinit . Kun nimeä käytettiin ensimmäisen kerran, nisäkkäillä tunnettiin neljä akvaporiinia – AQP1, 2, 3 ja 4. Nyt nisäkkäiden akvaporiineja on 13, ja satoja akvaporiineja on tunnistettu muissa eliöissä, myös kasveissa. Kaikilla näillä on samat yleiset rakenteelliset ominaisuudet, ja niiden molekyylipaino on noin 30 kD glykosyloimattomassa muodossa ja useita erilaisia glykosylaatiotiloja, jotka johtavat suurempaan molekyylipainoon. Niillä kaikilla on kuusi transmembraanivälitteistä domeenia; C- ja N-päätteet ovat molemmat sytoplasmassa; ne muodostavat toimivan tetrameerin lipidikaksoiskerroksessa, ja joidenkin akvaporiinien osalta on röntgenkristallografian avulla selvitetty proteiinin sisällä olevan vesihuokosen rakenne. Jotkin akvaporiinit ovat yllättäen vettä läpäisevämpiä kuin toiset, ja jotkin akvaporiinit voivat kuljettaa veden lisäksi muitakin molekyylejä. Esimerkiksi AQP3 läpäisee glyserolia ja AQP9 ureaa. Lisäksi jotkin akvaporiinit ovat läpäiseviä kaasuille, kuten CO2:lle ja NO:lle . Akvaporiinien biologian ala laajenee jatkuvasti, ja raportteja uusista ja odottamattomista toiminnoista eri soluissa ja kudoksissa ilmestyy säännöllisesti.

Aquaporin 1 ja 2 (VP-herkkä vesikanava) munuaisissa

AQP1, punasolujen vesikanava, ekspressoituu voimakkaasti proksimaalisissa tubuluksissa ja Henlen ohuissa laskevissa raajoissa, jotka molemmat ovat jatkuvasti hyvin vettä läpäiseviä . Nämä tubulussegmentit osallistuvat 90 % suodatetun veden takaisinimeytymiseen. Toinen akvaporin, AQP2, tunnistettiin munuaisten keräyskanavan pääsoluissa. Nämä solut muuttavat (rupikonnan rakon tavoin) vedenläpäisevyyttään vasteena antidiureettiselle hormonille, VP:lle, ja säätelevät siten jäljellä olevan nesteen – lähes 20 litraa vuorokaudessa – takaisinimeytymistä. AQP2 on VP:n säätelemä vesikanava. VP:n läsnä ollessa AQP2 kerääntyy pääsolujen pinnalle ja vesi kulkee epiteelin läpi osmoottisen gradientin ohjaamana (kuva 2). Näiden tubulusten basolateraalinen puoli on hypertoninen tubulusten luumenissa olevaan nesteeseen nähden, ja vesi virtaa VP:n läsnä ollessa tätä gradienttia pitkin alaspäin. Pääsolujen basolateraalinen kalvo on aina vettä läpäisevä johtuen joko AQP3:n tai AQP4:n esiintymisestä munuaisten eri osissa . Näin ollen AQP2:n määrä apikaalikalvolla on nopeutta rajoittava tekijä, joka säätelee veden takaisinimeytymistä munuaisten keräyskanavassa. Monien vuosien tutkimukset ovat osoittaneet, että AQP2 kiertää plasmakalvon ja sytoplasman vesikkelien välillä pääsoluissa, ja VP muuttaa tasapainoa siten, että enemmän AQP2:ta kerääntyy solun pinnalle ja vähemmän on solun sisällä, mikä selittää kalvon läpäisevyyden lisääntymisen (kuva 2). Tämän prosessin taustalla oleva solubiologia ymmärretään osittain, ja siihen liittyy signaalikaskadi, joka käynnistyy VP:n vuorovaikutuksesta reseptorinsa kanssa, adenyylisyklaasin aktivoitumisesta solunsisäisen cAMP:n lisäämiseksi, proteiinikinaasi A:n aktivoitumisesta ja AQP2-proteiinin fosforylaatiosta. Fosforylaatio on kriittinen tapahtuma, joka aiheuttaa AQP2:n kertymisen kalvoon, ja useat laboratoriot ovat mukana tutkimuksissa, joiden tarkoituksena on ymmärtää tätä prosessia paremmin. Kiinnostunutta lukijaa pyydetään tutustumaan viimeaikaisiin yksityiskohtaisiin katsauksiin tästä prosessista.

Akvaporiinien patofysiologia

Kuten arvata saattaa, akvaporiinit ovat olleet osallisina useissa sairauksissa, erityisesti munuaisissa (kuva 3). AQP2:n tai yleisemmin V2R:n toimintahäiriöt tai mutaatiot aiheuttavat nefrogeenisen diabeteksen insipiduksen (NDI), jossa potilaat eivät pysty konsentroimaan virtsaansa ja voisivat teoriassa tyhjentää jopa 18 litraa laimeaa virtsaa päivässä eli määrän, joka normaalisti imeytyy keräyskanavaan. Muiden kompensoivien mekanismien vuoksi useimmat NDI-potilaat tuottavat 5-10 litraa päivässä. Käytettävissä olevilla hoitokeinoilla voidaan lievittää oireita vain osittain, ja parempien hoitokeinojen löytämiseksi tarvitaan lisätyötä. NDI:n yleisin syy on potilailla, jotka saavat litiumhoitoa kaksisuuntaisen mielialahäiriön vuoksi. Litium aiheuttaa AQP2-geenin voimakasta alaregulaatiota syistä, joita ei täysin ymmärretä . Vaikka se on erittäin tehokas kaksisuuntaisen mielialahäiriön hoito, tämä ja muut haittavaikutukset saavat monet potilaat olemaan haluttomia aloittamaan litiumhoitoa. Muita AQP:hen liittyviä häiriöitä, jotka on useimmiten tunnistettu knockout-eläinmalleissa , ovat virtsanerityshäiriö (AQP1-ihmisiä on tunnistettu), kaihi (AQP0), aivohalvaus (AQP4) ja ihon haurastuminen, joka johtuu puutteellisesta nesteytyksestä (AQP3). AQP1:n ja AQP2:n on myös todettu osallistuvan solujen siirtymiseen ja haavojen paranemiseen. Akvaporiinien kiinnostavuus on herättänyt esimerkiksi kosmetiikkateollisuudessa toimivien mainostoimistojen mielikuvituksen. Googleta ja katso!

Tulevaisuuden suuntaviivat

Yksi akvaporinibiologian jännittävä alue on näiden kanavaproteiinien niin sanottujen kuutamotoimintojen ilmaantuminen. Ne voivat liittyä niiden kanavatoimintoon, kuten AQP1:n kaasunläpäisevyys, tai olla kanavatoimintaan liittymättömiä, kuten AQP2:n tapauksessa, joka osallistuu munuaisten kehitykseen vuorovaikutuksen kautta integriinien ja solunulkoisen matriisin kanssa . Tulevissa tutkimuksissa akvaporiinien odottamattomia ominaisuuksia tunnistetaan epäilemättä lisää. Suuri määrä akvaporiineja esiintyy muissa kuin nisäkkäiden ”alemmissa” lajeissa, kuten kasveissa, mikrobeissa ja sienissä. Tämä avaa mahdollisuuden käyttää tätä tietoa kasvien kasvun ja sopeutumisen parantamiseen stimuloimalla AQP:n toimintaa ja mikrobi- ja sieni-infektioiden torjuntaan estämällä akvaporiinien toimintaa. Tällaisia spesifisiä inhibiittoreita ei ole vielä saatavilla, mutta jos ja kun niitä kehitetään, niillä voisi olla tärkeitä tehtäviä myös lääketieteessä akvaporiineina (verenpainetaudin hoidossa) ja ehkä syövässä (etäpesäkkeiden estämiseksi). Meillä on myös paljon opittavaa akvaporiinien liikkumisen solubiologiasta. Miten ne liikkuvat solussa? Miten ne ovat vuorovaikutuksessa muiden proteiinien kanssa? Voidaanko vaihtoehtoisia signalointireittejä tunnistaa ja hyödyntää, jotta voidaan ohittaa puutteellinen V2R-signalointi NDI:ssä? Tämä työ on meneillään, ja se lupaa paljastaa solusalaisuuksia, jotka liittyvät AQP:n biologian lisäksi myös muihin tärkeisiin soluliikennetapahtumiin, jotka ovat osallisina monissa muissa ihmisen sairauksissa.

Kiitokset/tiedonantovelvollisuus

D.B. ja hänen kollegansa MGH:n Membraanibiologian ohjelmassa ovat saaneet jatkuvaa tukea akvaporiineja käsittelevään työhön kansallisilta terveysinstituuteilta (National Institutes of Health), jonka tämänhetkinen apurahanumero on DK096586. D.B. sai Danone Researchilta matkakulujen ja rekisteröintimaksun korvauksen osallistuakseen H4H:n tieteelliseen konferenssiin.

Tekijöiden yhteystiedot

Artikkelin / julkaisun tiedot

Open Access -lisenssi / Lääkkeiden annostelu / Vastuuvapauslauseke

Tämä artikkeli on lisensoitu Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License (CC BY-NC-ND) -lisenssillä. Käyttö ja jakelu kaupallisiin tarkoituksiin sekä muutetun aineiston jakelu edellyttää kirjallista lupaa. Lääkkeen annostus: Kirjoittajat ja kustantaja ovat pyrkineet kaikin tavoin varmistamaan, että tässä tekstissä esitetyt lääkevalinnat ja annostukset vastaavat julkaisuhetkellä voimassa olevia suosituksia ja käytäntöjä. Jatkuvan tutkimuksen, viranomaismääräysten muutosten sekä lääkehoitoon ja lääkevaikutuksiin liittyvän jatkuvan tiedonkulun vuoksi lukijaa kehotetaan kuitenkin tarkistamaan kunkin lääkkeen pakkausselosteesta mahdolliset muutokset käyttöaiheissa ja annostelussa sekä lisätyt varoitukset ja varotoimet. Tämä on erityisen tärkeää silloin, kun suositeltu lääke on uusi ja/tai harvoin käytetty lääke. Vastuuvapauslauseke: Tämän julkaisun sisältämät lausunnot, mielipiteet ja tiedot ovat yksinomaan yksittäisten kirjoittajien ja tekijöiden eivätkä kustantajien ja päätoimittajan (päätoimittajien) omia. Mainosten ja/tai tuoteviittausten esiintyminen julkaisussa ei ole takuu, suositus tai hyväksyntä mainostetuille tuotteille tai palveluille tai niiden tehokkuudelle, laadulle tai turvallisuudelle. Julkaisija ja päätoimittaja(t) eivät ole vastuussa mistään henkilö- tai omaisuusvahingoista, jotka johtuvat sisällössä tai mainoksissa viitatuista ideoista, menetelmistä, ohjeista tai tuotteista.