The Curious Story of Cerebral Salt Wasting

• vasopressiini
• tilavuuden säätely
• Epäsopiva ADH-oireyhtymä
• hyponatremia

Kuinka paljon hyponatremia on natriureesin seurausta, on pysynyt kiistanalaisena monta vuotta. Aivojen suolan tuhlausta (Cerebral salt wasting, CSW) ehdotettiin ensimmäisen kerran vuonna 1950 selittämään natriureesia ja hyponatremiaa, jotka joskus liittyvät kallonsisäisiin sairauksiin. Sen jälkeen, kun epäsopivan antidiureettisen hormonin erityksen oireyhtymä (SIADH) kuvattiin ensimmäisen kerran kliinisesti vuonna 1957, oletettiin, että tällaisille potilaille kehittyy hyponatremia ei-osmoottisen arginiinivasopressiinin (AVP) erityksen ja sekundaarisen natriureesin seurauksena. Kliiniset ja kokeelliset tiedot viittasivat kuitenkin siihen, että joillakin kallonsisäisiä sairauksia sairastavilla potilailla voi olla primaarinen natriureesi, joka johtaa solunulkoisen nesteen (ECF) ja/tai verisuonensisäisen nesteen (IVF) tilavuuden supistumiseen (1,2), jolloin plasman AVP-pitoisuudet ovat koholla, mikä on fysiologisesti sopiva hypovolemian kannalta. Se, mikä on kehittynyt sen jälkeen, kun CSW kuvattiin yli puoli vuosisataa sitten, ei ole niinkään tämän häiriön kliininen määritelmä (vaikka jotkut ehdottavat, että tämä oireyhtymä kattaa myös potilaat, joilla ei ole aivohäiriöitä, ja ehdottavat, että kuvaukseen lisätään ”munuaissuolan hukkaaminen”; eli CSW/RSW ), vaan pikemminkin sen kliinisen esiintymistiheyden arviointi.

Taulukosta 1 nähdään CSW:n laajalti toisistaan poikkeavat esiintyvyysluvut, jotka on raportoitu subaraknoidaalisessa verenvuodossa (SAH). Kun häiriön esiintyvyys vaihtelee 94 %:sta 0 %:iin samankaltaisissa potilaspopulaatioissa, on kyseenalaistettava diagnoosissa käytettyjen kriteerien pätevyys. Näiden sarjojen analyysi osoittaa, että CSW:n esiintymistiheys hyponatremian ensisijaisena syynä riippuu ratkaisevasti kriteereistä, joita käytetään tällaisten potilaiden tilavuustilanteen arvioinnissa, ja nämä kriteerit vaihtelevat huomattavasti raportoiduissa sarjoissa. Varhaisissa tutkimuksissa todettiin verisuonensisäinen tilavuuden väheneminen radioisotooppilaimennusmenetelmillä (1,2), mutta myöhemmissä tutkimuksissa käytettiin vähemmän luotettavia kliinisiä kriteerejä – ja kaikkiin ECF- ja IVF-tilavuuksien arviointimenetelmiin liittyy merkittäviä varoituksia (taulukko 1). Vastustajat väittävät, että hypovolemiasta ei ole riittävästi näyttöä jatkuvan natriureesin yhteydessä, kun taas kannattajat väittävät, että toimenpiteet, joita on perinteisesti käytetty ECF/IVF-tilavuuden arvioimiseksi, tukevat hypovolemiaa tällaisissa tapauksissa. Vaikka tämä muodostaa mielenkiintoisen akateemisen kiistan, käytännön seuraukset siitä, että hyponatremiapotilaiden CSW:n tiukkojen diagnostisten kriteerien soveltamatta jättämisestä ei ole hyötyä, käyvät ilmi seuraavasta tapauksesta.

55-vuotiaalle miehelle tehtiin transnasaalinen endoskooppinen resektio ei-toimivasta aivolisäkkeen adenoomasta. Leikkauksen jälkeisenä päivänä 2 hänen seeruminsa laski 130 mmol/l:iin huolimatta jatkuvasta tilavuuden laajentamisesta isotonisella NaCl:llä 75 ml/h ja stressiannoksella glukokortikoidia. Postoperatiivisena päivänä 3 seerumi oli 126 mmol/l, ja potilas oli unelias. Virtsan osmolaliteetti oli 626 mOsm/kg H2O, ja virtsa oli 262 mmol/l. Potilas oli kliinisesti euvoleeminen, verenpaine normaali ja BUN/kreatiniini = 12/0,8. Korkean virtsamäärän perusteella diagnosoitiin CSW , ja potilaalle aloitettiin 3 % NaCl 35 ml/h sekä NaCl-tablettien antaminen 2 g 6 tunnin välein ja isotonisen NaCl:n lisääminen 125 ml/h:iin. Seuraavien 10 tunnin aikana seerumi laski edelleen 123 mmol/l:aan, ja potilas reagoi huonosti, vaikka hän oli saanut tuona aikana yhteensä 26,25 g NaCl (450 mmol Na+). Endokrinologiaa konsultoitiin, ja diagnoosi muutettiin SIADH:ksi. Isotoninen NaCl ja NaCl-tabletit lopetettiin, ja 3 %:n NaCl-annosta lisättiin 70 ml/h. 12 tunnin kuluttua seerumi nousi 130:een, ja 3 %:n NaCl korvattiin 750 ml/d:n nesterajoituksella. Postoperatiiviseen 5. päivään mennessä seerumi normalisoitui 138 mmol/l:iin, ja potilas oli virkeä ilman neurologisia puutteita.

Tässä potilaassa väärä CSW-diagnoosi johti hoitoon, joka pahensi hyponatremiaa sen sijaan, että se olisi korjannut sitä, koska oletettiin virheellisesti, että korkea virtsamäärä millä tahansa hyponatremiaa sairastavalla potilaalla, jolla on neurologinen vaurio, viittaa CSW:hen.

Huomattavasti CSW:n todellisesta esiintyvyydestä käytävästä keskustelusta puuttuvat huolellisesti tehdyt prospektiiviset tutkimukset, joissa arvioidaan kriittisesti hyponatremian syytä neurologisissa sairauksissa. Hannonin ym. tuoreessa tutkimuksessa (7) puututtiin tähän puutteeseen tutkimalla 100 peräkkäistä potilasta, joilla oli akuutti ei-traumaattinen aneurysmaattinen SAH ja joilla yksi kokenut kliinikko arvioi päivittäin kliinisen EKF:n/IVF:n tilavuuden tilan yhdessä plasman kortisolin, AVP:n ja aivojen natriureettisen peptidin (BNP) sarjamittausten kanssa. Tulokset osoittivat, että hyponatremian esiintyvyys oli odotetun suuri SAH-potilailla (49 %); hyponatremian syy johtui SIADH:sta 71,4 prosentissa ja akuutista glukokortikoidipuutoksesta 8,2 prosentissa, ja loput tapaukset johtuivat virheellisestä laskimonsisäisestä nesteen annostelusta tai hypovolemiasta. Yksikään tapaus ei täyttänyt CSW-diagnoosin historiallisesti hyväksyttyjä kriteerejä (7). Tämä tutkimus osoittaa, että CSW on harvinainen hyponatremian syy SAH:ssa ja analogisesti todennäköisesti myös muissa kallonsisäisissä häiriöissä.

CSW:n ymmärtäminen edellyttää natriureesin fysiologisen perustan tuntemista eri tautitiloissa. Tämän pääkirjoituksen lyhyys estää tämän kysymyksen kattavan analyysin, mutta useita keskeisiä kohtia on syytä korostaa.

1. Natriumin lisääntynyt erittyminen munuaisista on SIADH:n kardinaalinen ilmenemismuoto, joka on sisällytetty diagnoosin vaatimuksiin. Metabolisen tasapainon tutkimukset osoittivat, että SIADH-potilaiden hyponatremian kehittyessä esiintyi ylimääräistä natriumin erittymistä virtsaan ja negatiivista natriumtasapainoa, mutta lopulta natriumin erittyminen virtsaan heijasti päivittäistä natriumin saantia. Potilailla näyttää esiintyvän munuaisten natriumin ”tuhlausta”, koska he erittävät edelleen natriumia hyponatremiasta huolimatta, mutta he ovat yksinkertaisesti saavuttaneet uuden neutraalin natriumtasapainon vakaan tilan, vaikkakin alhaisemmalla seerumin . Useimmilla kallonsisäisiä häiriöitä sairastavilla potilailla kohonnut virtsan määrä johtuu yleensä isotonisen suolaliuoksen antamisesta vasospasmin estämiseksi, kuten tällä potilaalla. Hypotension rajoittaminen potilailla, joilla on aivojen iskemiariski, on vinouttanut hoito-ohjelmia kohti nesteen ylimäärää.

2. Kokeelliset tutkimukset pitkäaikaisesta antidiureettisen hormonin aiheuttamasta hyponatremiasta ovat osoittaneet, että merkittävä osa hyponatremiasta johtuu pikemminkin sekundaarisista natriumhäviöistä kuin vedenpidätyksestä. Näissä malleissa natriureesi ei kuitenkaan pahentanut hyponatremiaa, vaan pikemminkin mahdollisti veren ja ECF/IVF-tilavuuksien tilavuuden säätelyn (8).

3. Natriuminhukasta johtuvasta hyponatremiasta, johon liittyy sekundaarinen antidiureesi Addisonin taudissa, sekundaarisesta aldosteronin puutteesta johtuvasta aldosteronivajeesta johtuvasta hyponatremiasta sekä diureettien aiheuttamasta hyponatremiasta on olemassa runsaasti ennakkotapauksia. Näille sairauksille on ominaista, että ECF/IVF-tilavuuden normalisointi isotonisella suolaliuosinfuusiolla palauttaa plasman osmolaliteetin normaaleille alueille sulkemalla sekundaarisen AVP:n erityksen. Jos CSW-potilaiden hyponatremia tapahtuisi samanlaisen mekanismin kautta, sen pitäisi myös reagoida tähän hoitoon; tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet, että näin ei tapahdu (9), kuten tässä potilaassa kävi. Muutamissa raportoiduissa CSW/RSW-tapauksissa on havaittu hyponatremian korjaantumista akvaareesin avulla isotonisen suolaliuosinfuusion jälkeen (10), mutta ei siinä määrin kuin tyypillisesti Addisonin tautia sairastavilla potilailla tai diureettien aiheuttamassa hyponatremiassa.

4. Esitettyihin mekanismeihin, jotka aiheuttavat natriureesia CSW:ssä, ovat kuuluneet eteisnatriureettisen peptidin/BNP:n lisääntyminen, munuaisten sympaattisen tonuksen aleneminen ja aldosteronin suppressoituminen ECF:n/IVF:n tilavuuden vähenemisestä huolimatta, mutta todisteita siitä, että jokin näistä mekanismeista liittyisi yksiselitteisesti CSW:hen, ei ole toistaiseksi osoitettu. Erityisesti SIADH-potilailla on kohonneita eteisnatriureettisen peptidin/BNP:n pitoisuuksia, jotka vastaavat CSW-tapauksia. Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän tukahdutettua toimintaa tukevat tutkimukset, jotka osoittavat fludrokortisonin suotuisia vaikutuksia hyponatremiapotilailla, joilla on kallonsisäisiä häiriöitä (11), mutta farmakologiset mineralokortikoidiannokset aiheuttavat ennakoitavasti natriumin retentiota myös silloin, kun mineralokortikoidien puutosta ei ole.

5. Uudemmissa tutkimuksissa ehdotettiin, että jos uraatin fraktionaalinen erittyminen ei normalisoidu hyponatremian korjaamisen jälkeen, tunnistetaan potilaat, joilla on taustalla RSW (12), mutta tämä jää hypoteesiksi, kunnes tehdään prospektiivisia tutkimuksia suuremmilla potilasryhmillä. Lisäksi tämä edustaa post hoc -diagnoosia, joka ei auta lääkäreitä määrittämään hyponatremiapotilaiden asianmukaista hoitoa.

Nämä näkökohdat herättävät mahdollisuuden, että kallonsisäisten sairauksien yhteydessä esiintyvä hyponatremia saattaa edustaa sekamuotoista häiriötä, jossa joillakin potilailla on sekä epätarkoituksenmukaista AVP:n eritystä että liioiteltua natriureesia; se, kumpi näistä vaikutuksista on kliinisessä näyttäytymisessä vallitsevana, riippuu niiden suhteellisesta voimakkuudesta ja samanaikaisten hoitojen vaikutuksista.

Täydellinen keskustelu natriureesia koskevan nykyisen tietämyksemme vaikutuksista kallonsisäisiä sairauksia sairastavien potilaiden hyponatremian hoitoon ei kuulu tämän pääkirjoituksen piiriin. Koska suurin osa hyponatremiasta tällaisissa tapauksissa johtuu SIADH:sta, tämä diagnoosi on arvioitava ja hoidettava sellaisenaan, ellei potilas täytä hyväksyttyjä kriteerejä CSW-diagnoosille, mukaan lukien kliiniset todisteet, jotka viittaavat ECF:n/IVF:n tilavuusvajeeseen (esim. hypotensio, selittämätön takykardia, matala keskuslaskimopaine, prerenaalinen atsotemia, hemokonkonsentraatio tai metabolista alkaloosia) meneillään olevan natriureesin yhteydessä. Jos tilavuustilasta ei ole varmuutta, rajoitettu isotonisen NaCl:n terapeuttinen kokeilu (1-2 l) voi auttaa erottamaan tilavuusvajeen SIADH:sta. Jos alustavaa positiivista vastetta ei kuitenkaan saada, isotonisen keittosuolaliuoksen jatkuva infuusio ei yleensä korjaa hyponatremiaa, ja se voi joillakin potilailla pahentaa seerumia, koska infusoitu vesi pidättyy samalla kun natrium erittyy, prosessia kutsutaan suolanpoistoksi, kuten tällä potilaalla tapahtui.

Miksi CSW on kummallinen juttu? Lähinnä siksi, että seitsemän vuosikymmenen jälkeen CSW:n natriureesille ei ole löytynyt todistettua patofysiologista perustaa. Mikä on tosiasia? Jotkin raportoidut tapaukset näyttävät sopivan CSW-diagnoosiin, ja hyponatremiapotilaita hoitavat lääkärit tunnistavat toisinaan tällaisia tapauksia. Mikä on fiktiota? Uskomus siitä, että suuri osa neurologisia häiriöitä sairastavien potilaiden hyponatremiatapauksista johtuu CSW:stä. Olemassa olevat näyttöön perustuvat tiedot eivät tue tätä uskomusta. Näin ollen, kunnes Hannonin ym. tutkimuksen (7) kaltaisia korkealaatuisia prospektiivisia tutkimuksia tehdään lisää, CSW:tä on pidettävä harvinaisena hyponatremian syynä verrattuna paljon yleisempään SIADH:hen.

• Copyright © 2020 by the American Society of Nephrology