Kardiovaskulaariset aineet
Sympatomimeettiset amiinit (adrenaliini, noradrenaliini, fenylefriini, dopamiini, dobutamiini, efedriini ja isoproterenoli) ovat erityisen alttiita farmakodynaamisille lääkeaineinteraktioille. Näiden yhteisvaikutusten laajuus ja merkitys riippuvat sekä kohdelääkkeen että edeltävän lääkkeen selektiivisyydestä adrenergisille reseptorityypeille. β-adrenergiset antagonistit yleensä antagonisoivat sympatomimeettien sydäntä ja keuhkoputkia laajentavia vaikutuksia.70 Propranololi ja muut epäspesifiset β-adrenergiset antagonistit (taulukko 118-6) voivat kuitenkin tehostaa adrenaliinin aiheuttamaa vasokonstriktiota. Tämän seurauksena potilaalla voi esiintyä verenpainetautia ja bradykardiaa.79,80 Labetalolilla on sekä α1-adrenergistä että epäspesifistä β-adrenergistä antagonistista aktiivisuutta, mikä aiheuttaa diastolisen verenpaineen nousua ja sykkeen laskua, kun sitä annetaan adrenaliini-infuusion aikana.79,80 Metoprololilla ja mahdollisesti muilla β1-kardioselektiivisillä antagonisteilla on minimaalinen vaikutus painetta alentavaan vasteeseen, kun niitä annetaan samanaikaisesti adrenaliinin kanssa.79,80 Muut lääkeryhmät voivat olla vuorovaikutuksessa sympatomimeettien kanssa. α-adrenergiset antagonistit (esim. fentolamiini) vähentävät verisuonten supistumista ja lieventävät verenpaineen nousua, kun ne lisätään sympatomimeettia sisältävään hoitoon.70 Trisyklisillä masennuslääkkeillä (esim. imipramiinilla) on taipumus lisätä vasopressorista vastetta sympatomimeetikoille, kuten adrenaliinille ja noradrenaliinille, sekä katekoliamiineille, kuten fenyyliefriinille. Vaikutuksen on osoitettu aiheuttavan vaikeaa ja pysyvää verenpainetautia fenyyliefriiniä saavilla potilailla.70,79,80 Ergotalkaloidit voivat voimistaa sellaisten sympatomimeettien vasopressorivaikutuksia, joilla on voimakas α-adrenerginen aktiivisuus (esim, epinefriini, noradrenaliini, fenyyliefriini).70,79,80 Antihistamiinit (difenhydramiini) ja trisykliset masennuslääkkeet pyrkivät estämään epinefriinin ja noradrenaliinin kudosottoa. Ne voivat myös lisätä adrenoreseptorien herkkyyttä adrenaliinille.70
Yleisanestesia-aineet (esim. sevofluraani) ja halogenoidut hiilivedyt (esim. halotaani) pyrkivät lisäämään sydämen ärtyneisyyttä ja herkistämään sydänlihaksen sympatomimeettien rytmihäiriöitä aiheuttaville vaikutuksille. Samanaikaisen käytön yhteydessä on raportoitu takykardiaa ja rytmihäiriöitä (kammioiden ennenaikaisia supistuksia ja fibrillaatiota).70 Atropiinilla on myös taipumus estää epinefriinin, norepinefriinin ja fenyyliefriinin aiheuttama refleksibradykardia. Tämä vaikutus puolestaan lisää painetta lisäävää vastetta.70 Dopamiinin ja laskimonsisäisen fenytoiinin (fosfenytoiini) samanaikainen anto aiheuttaa tapausselostuksissa ja eläinkokeissa hypotensiota ja bradykardiaa. Kardiovaskulaarista tilaa on seurattava tarkasti, kun näitä lääkkeitä annetaan samanaikaisesti.79,80
Vasodilataattorien, kuten natriumnitroprussidin, minoksidiilin, hydralatsiinin ja diatsoksidin, farmakologista vaikutusta tehostavat sekä β-adrenergiset antagonistit että diureetit. Systeemisen verisuoniresistanssin pieneneminen ja siitä johtuva valtimoiden keskipaineen aleneminen saavat aikaan sympaattisen hermoston toiminnan kompensoivan lisääntymisen. Verenpaineen normalisoituminen asetuspisteeseen tapahtuu tällöin sydämen supistumiskyvyn lisääntymisen, sykkeen nousun ja reniini-angiotensiini-aldosteronireitin (RAA) stimulaation avulla. β-adrenergiset antagonistit estävät tämän sympaattisen ulosvirtauksen ja tehostavat siten verisuonia laajentavaa ja verenpainetta alentavaa vastetta. Diureetit estävät myös RAA-reitin kompensoivan natriumin retention ja vähentävät siten keskimääräisen valtimopaineen nousua, joka olisi aiheutunut plasman tilavuuden laajenemisesta.186 Kofeiini puolestaan lisää reniinin eritystä.187 Kofeiini saattaa heikentää verisuonia laajentavien lääkkeiden aiheuttamaa verenpainetta alentavaa vastetta. Natriumnitroprussidin ja sildenafiilin yhdistelmä voi aiheuttaa additiivisia hypotensiivisiä vaikutuksia. Tutkimukset ovat osoittaneet sildenafiilin olevan tehokas keuhkoverenpainetaudin ja kroonisen keuhkosairauden hoidossa lasten ja vastasyntyneiden tehohoidossa.138,188 Tämän lääkkeen lisääntynyt käyttö erityisesti sydänpotilailla on edellyttänyt mahdollisten yhteisvaikutusten tehostettua valvontaa. Natriumnitroprussidimolekyylien ja erytrosyyttien tai verisuonten seinämän välinen kosketus johtaa typpioksidin muodostumiseen. Typpioksidi stimuloi sittemmin syklisen guanosiinimonofosfaatin (cGMP) toista sanansaattajajärjestelmää verisuonten sileässä lihaksessa liukoisen guanylyylisyklaasin aktivoituessa. Molekulaarinen prosessi, jossa cGMP:n solunsisäiset pitoisuudet kasvavat, johtaa verisuonten laajentumiseen ja siitä johtuvaan fysiologiseen vaikutukseen eli verenpaineen alenemiseen. Sildenafiili lisää cGMP-vastetta estämällä selektiivisesti tyypin 5 fosfodiesteraasia, joka on cGMP:n hajoamista katalysoiva entsyymi. Siksi sildenafiili voi reagoida samalla tavalla muiden typpioksidilajin muodostumista edistävien lääkkeiden (nitroglyseriini, hydralatsiini) kanssa. Alustavat eläinkokeet viittaavat kuitenkin siihen, että sildenafiilin ja nitroglyseriinin samanaikainen anto ei johda nitroglyseriinin annosta pienentävään vaikutukseen. Sytokromi P450 3A4 -entsyymit metobolysoivat sildenafiilin, mikä aiheuttaa merkittävän yhteisvaikutuspotentiaalin CYP3A4:n estäjien kanssa. Sildenafiilin pitoisuuksien on todettu kohonneen jopa 182 %, kun se on yhdistetty erytromysiinin kanssa.189 Potilaita suositellaan tarkkailemaan tarkasti sildenafiilin lisääntyneiden hypotensiivisten vaikutusten varalta, jos CYP3A4:n estäjien, kuten makrolidien, simetidiinin tai atsolisten sienilääkkeiden, samanaikaista antoa ei voida välttää. Vaikka vaikutusmekanismi on epäselvä, indometasiinin ja hydralatsiinin samanaikainen anto saattaa vähentää hydralatsiinin verenpainetta alentavaa vaikutusta.190
Rytmihäiriölääkkeet amiodaroni, disopyramidi ja kinidiini ovat P450-entsyymijärjestelmän CYP3A4-isoformin substraatteja. Näiden rytmihäiriölääkkeiden pitoisuudet plasmassa voivat nousta ja aiheuttaa haittavaikutuksia, kun ne yhdistetään CYP3A4:n estäjiin, kuten makrolidiantibiootteihin (klaritromysiini, erytromysiini, atsitromysiini), atsoli-sienilääkkeisiin (flukonatsoli, itrakonatsoli, ketokonatsoli, vorikonatsoli) ja muihin sekalaisiin estäjiin, kuten siklosporiiniin, kalsiumkanavan salpaajiin (diltiatseemi ja verapamiili) ja greippimehuun. Sitä vastoin plasmapitoisuudet pienenevät, kun hoito yhdistetään lääkkeisiin, jotka ovat tunnettuja entsyymi-induktoreita, kuten fenobarbitaali, karbamatsepiini, fenytoiini, okskarbatsepiini, primidoni ja rifampiini. Rytmihäiriölääkkeet flekainidi, meksiletiini ja propafenoni ovat CYP2D6:n substraatteja. Samanaikainen hoito CYP2D6:n entsyymi-inhibiittoreiden kanssa, mukaan lukien amiodaroni, simetidiini, difenhydramiini, fluoksetiini, paroksetiini, haloperidoli, propafenoni ja kinidiini, voi johtaa toksisuuteen.79,80
Pgp:n substraattina digoksiinin munuais- ja ei-munuaispuhdistuma pienenee, kun lääkehoito-ohjelmaan lisätään Pgp:n estäjää. Digoksiinin pitoisuudet plasmassa voivat kaksinkertaistua tai nelinkertaistua, mikä edellyttää tarkkaa seurantaa digoksiinitoksisuuden varalta. Pgp:n estäjiin kuuluvat amiodaroni, klaritromysiini, siklosporiini, diltiatseemi, erytromysiini, ketokonatsoli, itrakonatsoli, propafenoni, kinidiini ja verapamiili.79,80
Farmakodynaamiset yhteisvaikutukset sellaisten lääkkeiden kanssa, jotka muokkaavat eteis-kammiosolmukkeen (AV-kolmio) johtumista, voivat aiheuttaa kliinisesti merkittäviä haittavaikutuksia, joihin kuuluvat sydämen salpaantuminen (sydänlohko), Bradykardia (bradykardia) ja muut arytmiat. Rytmihäiriölääkkeiden, kalsiumkanava-antagonistien ja β-adrenergisten antagonistien samanaikaista hoitoa on seurattava tarkasti tai jopa arvioitava uudelleen.191 Potilaat, joilla on vaikea elektrolyyttitasapainon häiriö, voivat olla alttiita digoksiinin toksisuuksille. Hypokalemia, hypomagnesemia ja hyperkalsemia ovat kaikki tiloja, jotka voivat olla lääkkeen aiheuttamia. Siksi lääkkeillä voi olla epäsuoria yhteisvaikutuksia digoksiinin kanssa elektrolyyttihomeostaasin muuttumisen kautta. Silmukkadiureetit, tiatsididiureetit, amfoterisiini B, kortikosteroidit, laksatiivit ja natriumpolystyreenisulfonaatti voivat myötävaikuttaa digoksiinin toksisuuteen.70
Kalsiumkanava-antagonistit on yhdistetty useisiin yleisiin farmakokineettisiin lääkeaineinteraktioihin, joissa on mukana CYP3A:n substraatteja. Lisäksi CYP3A:n estäjät voivat aiheuttaa merkittäviä yhteisvaikutuksia kalsiumkanava-antagonistien kanssa. Nämä yhteisvaikutukset voivat johtaa matalampaan diastoliseen verenpaineeseen, korkeampaan syketaajuuteen ja muihin vasodilataatioon liittyviin haittavaikutuksiin.192-196 CYP3A4:n indusoijat ovat osallisina kalsiumantagonistien heikentyneeseen tehoon.191 Droperidoli vaikuttaa sydämen repolarisaatioon, pidentää QT/QTc-väliä, ja kun sitä annetaan samanaikaisesti kalsiumkanava-antagonistien kanssa, se suurentaa QT/QTc-ajan pidentymisen, pistemäisen kammiovärinän (torsades de pointesin) ja sydänpysähdyksen riskiä197 . Fentanyylin ja nikardipiinin samanaikainen antaminen voi johtaa vaikeaan hypotensioon.198 Kalsiumkanava-antagonisteja annettaessa on oltava tietoinen mahdollisista lääkeaineiden yhteisvaikutuksista.
β-adrenergisiin antagonisteihin liittyy erilaisia farmakodynaamisia ja farmakokineettisiä lääkeaineiden yhteisvaikutuksia. β-adrenergisen antagonistin ja verapamiilin tai diltiatseemin samanaikainen käyttö voi johtaa additiivisiin negatiivisiin inotrooppisiin vaikutuksiin ja voimistaa johtumishäiriöitä.199,200 Klonidiinin äkillinen vieroitus, kun sitä käytetään samanaikaisesti β-adrenergisen antagonistin kanssa, voi liioitella klonidiinin vieroitukseen liittyviä rebound-hypertensioireita.201-203 Tämän yhteisvaikutuksen todennäköinen mekanismi on estoton α-adrenerginen agonismi. Amiodaronin käyttö yhdessä β-adrenergisten antagonistien kanssa voimistaa bradykardiaa, sinuspysähdystä ja AV-blokkia.198 Fentanyylin anestesian yhdessä β-adrenergisten antagonistien ja kalsiumkanava-antagonistien kanssa on havaittu aiheuttavan hypotensiota.198a
Angiotensiinikonvertaasientsyymin estäjillä on todettu olevan osallisuutta moniin lääkeaineinteraktioihin. Elektrolyyttihäiriöt ovat merkittävä komplikaatioiden lähde näissä lääkeaineiden yhteisvaikutuksissa. Kaliumia säästävät diureetit (spironolaktoni) yhdessä ACEI:iden kanssa aiheuttavat seerumin kaliumpitoisuuden nousua.204 Nesiritidi, lääkitys, jota käytetään usein dekompensoituneen sydämen vajaatoiminnan hoidossa, voi tukahduttaa reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän toimintaa, minkä vuoksi on tärkeää tarkkailla potilaita vakavan hypotension varalta, kun tätä lääkettä annetaan samanaikaisesti ACEI:iden kanssa.205
Loop-diureetit aiheuttavat hypokalemiaa ja hypomagnesemiaa, ja kun niitä annetaan samanaikaisesti droperidolin kanssa, ne voivat saada aikaan QT-ajan pidentymisen.197 Lisäksi furosemidi voi aiheuttaa digitalis-toksisuutta, kun sitä annetaan samanaikaisesti digitalishoidon kanssa saman mekanismin kautta.141,207 Furosemidin ja aminoglykosidien samanaikaisessa käytössä on suurentunut riski nefrotoksisuuteen ja ototoksisuuteen.208