Viridans-ryhmään kuuluvat streptokokit (VGS) ovat Gram-positiivisia opportunistisia patogeenejä, jotka kuuluvat normaaliin ruoansulatuskanavan ja nielun ja suolikanavan kasvistoon. Kliinisesti VGS:t ovat infektiivisen endokardiitin ja bakteremian aiheuttajia immuunipuutteisilla ja neutropeenisilla potilailla. VGS:n moniresistenssi on lisääntymässä, sillä monet isolaatit ovat nyt resistenttejä ampisilliinille, fluorokinolonille ja makrolideille. Kuten useimpien taudinaiheuttajien kohdalla, VGS-infektioiden torjumiseksi tarvitaan uusia hoitomenetelmiä. Daptomysiini (DAP) on lipopeptidiantibiootti, jolla on bakterisidinen vaikutus grampositiivisiin bakteereihin. DAP:n on osoitettu olevan tehokas MDR-infektioita, kuten metisilliinille resistenttiä Staphylococcus aureusta (MRSA) ja vankomysiinille resistenttejä enterokokkeja (VRE) vastaan. Aiemmin Akins et al. saivat DAP-resistenttejä VGS-kantoja sen jälkeen, kun ne olivat altistuneet DAP:lle yön yli simuloidussa endokardiaalisessa kasvimallissa. Käyttämällä kahta Streptococcus oralis -kantaa (1647 ja 1648) ja yhtä Streptococcus mitis -kantaa (1643) osoitimme, että DAP-resistenssi jopa 256 μg/ml:iin asti voidaan saada yön yli tavanomaisissa laboratorio-olosuhteissa yhdellä 4 μg/ml:n DAP-altistuksella. Käyttämällä koko genomin sekvensointia tunnistimme kaikkien kolmen VGS-kannan cdsA-geenin toimintakyvyn menetysmutaatiot. Nämä mutaatiot palautuivat, kun resistenttejä kantoja siirrettiin sarjaan, kunnes havaittiin herkkyys. cdsA on välttämätön paremmin tutkituissa streptokokeissa, kuten S. pneumoniae ja S. pyogenes. CdsA katalysoi fosfatidihapon (PA) muuntamista sytidiinidifosfaatti-diasyyliglyseroliksi (CDP-DAG), joka on keskeinen välituote bakteerikalvoissa esiintyvien tärkeimpien fosfolipidien, kuten fosfatidyyliglyserolin (PG) ja kardiolipiinin (CL), biosynteesissä. Käyttämällä nestekromatografiaa/massaspektrometriaa (LC/MS) vahvistimme CdsA:n toimintahäviömutaatiot jokaisessa DAP-resistentissä kannassa, mikä näkyy PG:n ja CL:n puuttumisena ja PA:n kertymisenä näihin kantoihin. Lisäksi tunnistimme uuden glykolipidin S. mitis -kannastamme. Nämä tiedot osoittavat, että DAP-resistenssi etenee uudenlaisen adaptiivisen reitin kautta S. mitisissä ja S. oralisissa verrattuna MRSA:han ja VRE:hen; että cdsA ei ole välttämätön näissä VGS:ssä ja että sopeutuminen DAP:iin johtaa muuttuneeseen kalvojen lipidikoostumukseen näissä organismeissa.
Tuki tai rahoitustietoja
Tuki tai rahoitustietoja
Aloitusvaroja UT-Dallasilta KP:lle ja GM069338 ja EY023666 NIH:ltä ZG:lle.