Silmämunan etukammioon liittyvä immuunipoikkeama
Silmämunan etukammioon liittyvä immuunipoikkeama (Anterior chamber-associated immune deviation, ACAID) on silmälle ominainen erikoistunut immuunireaktio, jonka avulla silmän etukammioon tuodut taudinaiheuttajat ja muut antigeenit indusoivat vain hyvin kontrolloidun immuunivasteen, joka eliminoi tehokkaasti provosoivan antigeenin ja samalla rajaa sivullisvaurioita. Prosessiin liittyy tiettyjen muissa elimissä normaalisti aktiivisten vastemekanismien puuttuminen sekä lisääntynyt toleranssi joitakin antigeenejä kohtaan. ACAID ei ole immuunivasteen puuttuminen vaan pikemminkin voimakas immuunivaste, joka suosii tiettyjä efektorimekanismeja ja eräänlaista valikoivaa reagoimattomuutta. ACAID suojaa silmää antigeenispesifiseltä immuunivälitteiseltä vammalta, joka aiheutuu viivästyneen tyyppisestä yliherkkyydestä ja B-lymfosyyteistä, jotka erittävät komplementtia sitovia vasta-aineita. ACAID on riippuvainen ainutlaatuisesta silmänsisäisestä immuuniympäristöstä ja muuntuneesta systeemisestä vasteesta.
Major histokompatibiliteettikompleksin (MHC) luokan I molekyylejä ilmentävät käytännössä kaikki tuman solut, lukuun ottamatta keskushermoston hermosoluja sekä sarveiskalvon endoteelia ja verkkokalvoa. Klassisten MHC-luokan I molekyylien vähäinen ilmentyminen sarveiskalvon endoteelissa ja verkkokalvolla estää sytotoksisten T-lymfosyyttien kohdentumisen. MHC-luokan I molekyylit säätelevät myös luonnollisten tappajasolujen (NK-solujen) välittämää sytolyysiä. NK-solut on ohjelmoitu tuhoamaan kaikki solut, joista puuttuu MHC-luokan I molekyylejä, yleensä infektoituneet solut tai neoplastiset solut. Välttääkseen NK-solujen välittämän tuhon sarveiskalvon endoteelisolut ja verkkokalvon solut ilmentävät ei-klassisia MHC-luokan Ib-molekyylejä, jotka voivat olla vuorovaikutuksessa NK-solujen kanssa, jotka välittävät ”off”-signaalin ja estävät NK:n aktivoitumisen.
Kammioneste hyötyy useista liukoisista ja kalvoihin sitoutuneista immunosuppressiivisista molekyyleistä. Näitä molekyylejä vapautuu tai niitä ilmentää sarveiskalvon endoteeli, trabekulaariverkon solut, iiriksen posteriorinen epiteeli ja sädekehän epiteeli. Transformoiva kasvutekijä-β (TGF-β) on tärkein molekulaarinen immuuniprivilegin välittäjä. TGF-β:lle altistuneet antigeeniä esittelevät solut (APC) edistävät immuunivastetta tukahduttavien säätelytason T-lymfosyyttien (Treg) muodostumista. TGF-β muuttaa APC-soluja estämällä aktivoituneita T-lymfosyyttejä tukevien molekyylien interleukiini 12:n (IL-12) ja CD40:n ilmentymistä. Liukoinen TGF-β indusoi myös TGF-β:n ja IL-10:n ilmentymistä APC:ssä. α-Melanosyyttejä stimuloiva hormoni (α-MSH) indusoi myös Treg-generaatiota ja synergoi TGF-β:n kanssa. Transformoiva kasvutekijä (TGF-β2), α-MSH ja kalsitoniinigeeniin liittyvä peptidi (CGRP) estävät synnynnäistä immuniteettia häiritsemällä makrofagien typpioksidin tuotantoa. TGF-β, α-MSH ja vasoaktiivinen suolistopeptidi estävät interferoni-γ:n ilmentymistä aktivoiduissa CD4+ T-lymfosyyteissä, jotka moduloivat auttaja-T-lymfosyyttien erilaistumista. Kammioneste sisältää komplementtia sääteleviä proteiineja, jotka inaktivoivat komplementtikaskadia. Sarveiskalvon endoteeli, iiris ja sädekehäepiteeli ilmentävät kalvoon sitoutuneita molekyylejä, kuten CD86, kalvoon sitoutunutta TGF-β:tä ja trombospondiini-1:tä, jotka indusoivat aktivoituneiden T-lymfosyyttien muuntumista Treg:ksi kontaktin kautta. Lisäksi ohjelmoidun kuoleman ligand-1/2:n (PD-L1/PD-L2) ja Fas-ligandin (CD95-ligandi) ekspressio silmän solupinnalla voi indusoida aktivoituneiden T-lymfosyyttien apoptoosin. Jotkin komplementin säätelyproteiinit ovat kalvoon sitoutuneita.
ACAID voidaan jakaa kolmeen vaiheeseen: silmän, kateenkorvan ja pernan vaiheisiin. ACAID:n induktio alkaa okulaarisesta vaiheesta ja APC:nä toimivien makrofagien antigeenin vangitsemisesta etukammiossa. Silmän APC:t toimivat liukoisten immuunijärjestelmää suppressiivisten molekyylien, pääasiassa TGF-β:n, vaikutuksesta. Antigeenin vangitsemisen jälkeen APC:t alkavat tuottaa makrofagien tulehdusproteiini-2:ta (MIP-2). Aktivoituneet silmän APC:t ilmentävät CD1d:tä. CD1d-molekyylit ovat rakenteeltaan samanlaisia kuin MHC-luokan I molekyylit, mutta ne esittävät pikemminkin lipidiantigeenejä kuin peptidejä. Antigeenit vanginneet silmän APC:t vaeltavat 72 tunnin kuluessa iridokorneaaliseen kulmaan ja sen läpi ja pääsevät skleraaliseen laskimopleksukseen ja laskimoverenkiertoon. Mobilisoituneet okulaariset APC:t poistuvat pallosta pääasiassa verenkierron kautta kateenkorvan ja pernan kautta.
ACAID:n kateenkorvan vaiheen tarkoituksena on tuottaa pernavaiheessa tarvittavia luonnollisia T-tappaja-lymfosyyttejä (natural killer T, NKT). Kateenkorvan APC:t indusoivat kateenkorvassa ainutlaatuisen NKT-lymfosyyttien populaation (CD4-CD8-NK1.1+ T-lymfosyytit) tuotantoa. Vain CD1d:tä ilmentävät APC:t voivat käynnistää näiden erikoistuneiden NKT-lymfosyyttien syntymisen. Thymuksen NKT-lymfosyytit vaeltavat pernaan 4 päivän kuluessa ACAID:n alkamisesta pallossa.
Pernavaihe alkaa, kun antigeenejä vanginneet silmän APC:t saapuvat pernaan. Joitakin silmän APC:iden ainutlaatuisia ominaisuuksia ovat CD1d:n ja komplementti 3b-reseptorin ilmentyminen. Näissä soluissa myös IL-10:n, IL-13:n ja MIP-2:n tuotanto lisääntyy, mutta IL-12:n tuotanto vähenee. Lisäksi silmän APC-solut vaeltavat marginaalivyöhykkeille, jotka koostuvat pääasiassa B-lymfosyyteistä, eivätkä kohdealueille, joita T-lymfosyytit hallitsevat. Kun okulaariset APC:t ovat asettuneet pernaan, ne erittävät TGF-β:tä, trombospondiini-1:tä ja interferoni-α/β:tä luoden immunosuppressiivisen ympäristön. Ne erittävät myös MIP-2:ta, joka on CD4+ NKT-lymfosyyttien kemoattraktantti. Nämä CD4+ NKT-lymfosyytit puolestaan tuottavat RANTESia, joka on vuorovaikutuksessa marginaalivyöhykkeen B-lymfosyyttien kanssa ja rekrytoi CD4+ T-lymfosyyttejä, γδ T-lymfosyyttejä ja CD8+ T-lymfosyyttejä, jotka erilaistuvat ja muuttuvat ACAID:n loppuvaiheen TREGEiksi. Kohdun limakalvon NKT-lymfosyytit ovat välttämättömiä Treg-solujen tuottamiseen, vaikka niiden tarkkaa roolia ei ole vielä määritetty.
Yksi Treg-solupopulaatioksi katsotaan CD4+-solut, joita pidetään ”afferentteina”, koska nämä solut tukahduttavat naiivien T-lymfosyyttien alkuvaiheen aktivaatiota ja erilaistumista efektorisoluiksi. ACAID:n afferentit Treg-solut toimivat alueellisessa imukudoksessa. Toinen Treg-solupopulaatio on CD8+, jota pidetään ”efferenttisenä”, koska tämä populaatio estää viivästyneen tyyppisen yliherkkyyden ilmentymistä. ACAID:n efferentit Treg-solut toimivat periferiassa, myös silmässä.