”Tieteen tragedia on kauniin hypoteesin tappaminen rumilla tosiasioilla.”
– Thomas Huxley
Eurooppalaisissa eteisvärinän hoitoa koskevissa suuntaviivoissa vuodelta 2016 todetaan, että rytminhallintastrategiassa – menetelmästä riippumatta – keskitytään yksinomaan oireiden hallintaan ja elämänlaadun, autonomian ja sosiaalisen toimintakyvyn parantamiseen.1 Poikkeuksena on luonnollisesti akuutin rytmin palauttamisen elintärkeä indikaatio hemodynaamisesti heikentyneen potilaan kohdalla.
Linjausten lausunto saattaa herättää hämmentäviä reaktioita. Ensinnäkin huolimatta tieteellisestä näytöstä, joka osoittaa, että rytmihäiriö- ja rytmihäiriöstrategioiden välillä ei ole eroa hoitotuloksissa, monet lääkärit uskovat, että sinusrytmin (SR) ylläpitäminen parantaa AF-potilaiden hoitotuloksia. Toiseksi voi syntyä väärä käsitys siitä, että SR ja AF ovat sydämen toiminnan ja lopputuloksen kannalta samanarvoisia. Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management (Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management, AFFIRM) -tutkimuksen osa-analyysi osoitti selvästi, että SR:n säilyttämiseen liittyy parempi eloonjäämismahdollisuus (riskin pieneneminen noin 46 %).2 SR:n säilyttämiseen käytettävät rytmihäiriölääkkeet (AAD) lisäävät kuitenkin kuolleisuutta lähes vastaavalla tavalla, joten kyse ei olekaan SR:n säilyttämisestä vaan käytettävissä olevista välineistä, joiden avulla tämä tavoite saavutetaan.
Äskettäin tehdyssä CAMERA-MRI-tutkimuksessa (Catheter Ablation Versus Medical Rate Control in Atrial Fibrillation and Systolic Dysfunction, katetriablaatio ja lääkkeellinen rytminhallinta eteisvärinässä ja systolisessa toimintahäiriössä) korostettiin SR:n merkitystä LVF:n optimoinnissa potilailla, joilla on etiologialtaan epävarma systolinen toimintahäiriö.3 Tässä tutkimuksessa vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) parani merkittävästi kuuden kuukauden kohdalla potilailla, joille tehtiin eteisvärinän katetriablaatio, verrattuna potilaisiin, joita hoidettiin sykekontrollilääkityksellä (keskimääräinen ero ejektiofraktiossa 14 %; 95 % CI ). Tämä tärkeä tutkimus osoitti kuitenkin, että parannus saavutettiin pääasiassa potilailla, joilla kammion fibroottinen sydänlihaksen uudelleenmuodostus oli minimaalista, kuten myöhäinen gadoliniumin vahvistuminen osoitti magneettikuvauksessa. Tutkimus korostaa substraatin morfologisen modifikaation merkitystä siten, että SR:n ylläpidosta saatavan hyödyn pitäisi ulottua oireiden hallintaa pidemmälle.
Farmakologiseen SR:n palauttamiseen ja ylläpitoon AF-potilailla liittyy merkittäviä rajoituksia. AAD:n teho AF:n muuntamisessa ja SR:n ylläpitämisessä on vähäinen. AAD:n todellista tehoa AF:n konversiossa vääristää lisäksi se, että yli puolet AF-episodeista konvertoituu spontaanisti 24 tunnin kuluessa.4,5 AAD:n teho SR:n ylläpitämisessä on niin ikään vaatimaton – se vaihtelee lääketyypistä riippuen 19 prosentista 60 prosenttiin – ja kliinisesti tehokas AAD-hoito heijastuu pikemminkin AF-taakan (AF-episodien lukumäärän ja oireiden) vähenemisenä kuin rytmihäiriön poistumisena.6 Lisäksi AAD-lääkkeisiin liittyy merkittäviä turvallisuuskysymyksiä, kuten rytmihäiriöitä aiheuttavien proarytmioiden ja lääkkeen vieroitusoireiden suuri määrä; sotalolin osuus kuolleisuudesta on suurin verrattuna dronedaronin tai flekainidin kuolleisuuteen.6-8
On kuitenkin korostettava, että lääkkeiden turvallisuuden tulkinta on riippuvainen tutkimussuunnitelmasta. Hyviä esimerkkejä ovat A Trial With Dronedarone to Prevent Hospitalization or Death in Patients With Atrial Fibrillation (A Trial With Dronedarone to Prevent Hospitalization or Death in Patients With Atrial Fibrillation, ATHENA) ja Permanent Atrial fibriLLAtion Outcome Study Using Dronedarone on Top of Standard Therapy (Permanent Atrial fibriLLAtion Outcome Study Using Dronedarone on Top of Standard Therapy, PALLAS), joissa molemmissa käytettiin eteisvärinähoitopotilaiden kohdalla dronedaronia.9-11 ATHENAan osallistui korkean riskin potilaita, joilla oli paroksismaalinen tai pysyvä AF, ja se osoitti kardiovaskulaaristen sairaalahoitojaksojen ja kuolemantapausten vähenemistä, kun taas PALLASiin osallistui sairaita potilaita, joilla oli pysyvä AF, ja se osoitti sydämen vajaatoiminnan, aivohalvauksen ja kuolemantapausten määrän lisääntyneen.
AAD:n käyttöön liittyy merkittäviä turvallisuusongelmia potilailla, joilla on samanaikaisia rakenteellisia sairauksia, mikä rajoittaa huomattavasti käytettävissä olevia riittäviä farmakologisia ratkaisuja eli joko dronedaronia, sotalolia tai amiodaronia potilailla, joilla on merkittävää vasemman kammion hypertrofiaa ja sepelvaltimotautia, tai pelkkää amiodaronia sydämen vajaatoimintapotilailla. Tämä on sopusoinnussa sen kanssa, että tietämys optimaalisista lääkehoitoratkaisuista on vähäistä; yli kolmannes kardiologeista myöntää, ettei heillä ole riittäviä tietoja rytminhallintaindikaation arvioimiseksi12. Edellä mainitut rajoitukset johtavat siihen, että AAD:n käytännön käyttö on ristiriidassa ohjeiden kanssa, amiodaronia käytetään liikaa huolimatta tunnetuista ekstrakardiologisista sivuvaikutuksista ja lääkkeen käyttö lopetetaan odottamattoman usein.13,14
1990-luvun alussa Sisilian Gambitin tutkijat loivat monimutkaisen konseptin, jonka avulla voidaan ymmärtää AAD:n tehokkaan ja turvallisen käytön elektrofysiologiset ja kliiniset vaatimukset. Valitettavasti tätä pidettiin ”kliinisesti kömpelönä eikä… koskaan täysin hyväksyttynä”.15,16 Kävi ilmeiseksi, että klassiseen AAD:iin perustuva hoito on empiiristä ja lääke/elektrofysiologiseen vaikutukseen keskittyvää, ei rytmihäiriö- ja potilaskeskeistä.17 Lisäksi klassisissa AAD:issa yhdistyvät myönteiset vaikutukset rytmihäiriöihin ja kielteiset; esimerkiksi luokan III Singh-Vaughan-Williams AAD:issä on fibrilloitumista ehkäiseviä ominaisuuksia, koska ne vastustavat aktiopotentiaalin kestoajan lyhenemistä, mutta tämä tylsähtää, koska ne lisäävät laukaisevan aktivaatioiden esiintymisen mahdollisuutta. Mikään klassisista AAD-valmisteista ei puutu erityisesti AF:n haavoittuvaan parametriin, sellaisena kuin Sicilian Gambit -tutkijat sen määrittelivät. Käytettävissä olevien AAD:iden ja AF:n farmakologiseen rytminhallintaan kohdistuvien odotusten välistä kuilua varjostaa kuitenkin osittain kasvava kiinnostus interventioelektrofysiologiaa kohtaan ja sen huima kehitys.
AF-ablaatio:
Katetriablaatiotekniikat ovat monipuolistuneet ja jalostuneet viime vuosikymmenen aikana. Klassinen radiotaajuinen energialähde ja uudempi kryoablaatiolähde ovat osoittaneet samankaltaisia onnistumisprosentteja.18 Kaiken kaikkiaan AF-ablaatioon liittyy yli 60 %:n vapaus AF:n uusiutumisista (ilman AAD-hoitoa) ensimmäisen vuoden aikana.19 Tämä hyöty kuitenkin himmenee merkittävästi pidemmässä seurannassa, ja se saavuttaa 40 %:n osuuden viidessä vuodessa.20,21
>Kaikkein tärkeimmän näkökohdan AF-ablaatiohoidon ylivertaisuuteen AAD-hoitoa vastaan antaa oireiden hallinta ja elämänlaadun ja toimintakyvyn paraneminen. AF-ablaation yleisestä vaikutuksesta koviin päätetapahtumiin, kuten kuolleisuuteen tai merkittäviin sydämen haittavaikutuksiin, ei ole vakuuttavaa tietoa. AF-ablaatiotutkimusten tulokset ja onnistumisprosentit ovat heterogeenisiä, koska AF:tä sairastavien erityisryhmien välillä on merkittäviä eroja. Pysyvät ja pysyvät eteisvärinän muodot ovat vähemmän alttiita johdonmukaisille vaikutuksille, koska sydämen uudelleenmuodostus on merkittävää. Yksittäisen toimenpiteen onnistumisprosentti pysyvän AF:n tapauksessa on vain 43. Toistuvat toimenpiteet ja uudet kehittyneet tekniikat – monimutkaiset fraktioidut elektrogrammit, lineaarinen ablaatio vasemmassa eteisessä, roottorikartoitus ja ablaatio tai substraatin muokkaus – voivat kuitenkin parantaa lopputulosta.22,23
Turvallisuuskysymykset liittyvät toimenpiteen monimutkaisuuteen, potilaiden liitännäissairauksiin ja ablaatiokeskusten kokemukseen.24 Vaikka komplikaatioiden määrä on ajoittain laskenut, haittatapahtumien määrä on edelleen suuri jopa kokeneissa, suuren volyymin keskuksissa, ja iäkkäät ja HF-potilaat ovat alttiimpia niille.25 Äskettäinen meta-analyysi/metaregressiotutkimus osoitti, että AF-ablaatio on parempi kuin AAD-hoito AF:n uusiutumisten osalta, mutta ei ole parempi haittatapahtumien osalta.26 Lisäksi kirjoittajat totesivat, että teho on heikentynyt vuodesta 2011 lähtien.
Suositusten kantaa AF-ablaatioon on harkittu uudelleen ja se on nostettu rytminhallintahoidon ensimmäiseksi vaihtoehdoksi kaikissa oireisen AF:n muodoissa (luokka 2a paroksismaalisen ja persistoivan AF:n osalta ja 2b pitkäaikaisen AF:n osalta).27 AF-ablaation asemasta ensilinjan hoitona verrattuna AAD-hoitoon käydään kuitenkin edelleen keskustelua, ja näkemyksiä aiheesta tarjoaa Early Treatment of Atrial fibrillation for Stroke Prevention Trial (EAST) -tutkimus.28,29
A AF-ablaation onnistumisprosentti paranee merkittävästi, jos samanaikaisesti käytetään AAD-hoitoa, mutta jäännösriskin uusiutumisriski säilyy ajan mittaan suurena.19 Lyhytaikaista AAD-hoitoa käytetään myös AF:n varhaisen uusiutumisen välttämiseksi katetriablaation jälkeen; hyöty on kuitenkin edelleen kiistanalainen.30-33 AAD-hoidon pitkäaikainen käyttö ablaation jälkeen on edelleen tärkeä keino SR:n säilyttämiseksi potilailla, jotka käyttävät aiemmin tehotonta AAD:tä.34 Useat syyt viittaavat siihen, että HF-potilaat ovat AF-ablaation erityinen kohde. Yli 30 prosentilla HF-potilaista on AF. Perinteinen lääkehoito beetasalpaajilla ei vähentänyt merkittävästi kuolleisuutta potilailla, joilla oli samanaikaisesti AF ja systolinen HF.35 Tiedot ovat osoittaneet, että AF-ablaatio vähensi sydänsairaalahoidon ja toistuvien eteisperäisten rytmihäiriöiden riskiä sekä HF-tautia sairastavilla että ilman HF-tautia sairastavilla potilailla; kaikkien syiden aiheuttaman kuolleisuuden vähenemistä havaittiin kuitenkin vain HF-tautia sairastavilla potilailla.36
Kahden nykyaikaisen tutkimuksen yhteydessä on herätetty innostuneisuutta ja toivoa, mutta esitetty samalla myös skeptisyyttä. Catheter Ablation for Atrial Fibrillation with Heart Failure (Catheter Ablation for Atrial Fibrillation with Heart Failure, CASTLE-AF) -tutkimukseen osallistui 394 potilasta – 3 013:sta seulotusta potilaasta – joilla oli sydämen vajaatoiminta ja alentunut ejektiofraktio (ejektiofraktio <35 %) ja oireileva, paroksismaalinen tai pysyvä eteisvärinä.37 Potilaat satunnaistettiin ablaatioon (179 potilasta otettiin mukaan, 21 suljettiin pois; potilaille tehtiin keuhkovaltimoiden eristäminen, lisälesiointilinjat ja uusintatoimenpide tyhjennysajan jälkeen, mikä kaikki oli sallittua) tai tavanomaiseen hoitoon (184 potilasta otettiin mukaan, 13 suljettiin pois; 70 prosenttia heistä sai sykkeenhallintastrategiaa, AAD:n käytöstä pidättäydyttiin, ja 30 prosenttia sai rytmihäiriönhallintastrategiaa, joka perustui pääasiassa amiodaroniin). Ablaatioryhmässä oli 26 potilasta ja tavanomaisen hoidon ryhmässä 18 potilasta. Keskimääräinen seuranta-aika oli 37,8 kuukautta, ja ensisijainen päätetapahtuma oli kokonaiskuolleisuus ja sairaalahoitoon joutuminen HF:n pahenemisen vuoksi. Tulokset osoittivat, että ensisijainen yhdistetty päätetapahtuma väheni merkittävästi (38 %:n riskivähennys) ja toissijainen päätetapahtuma eli kokonaiskuolleisuus (47 %:n suhteellinen riskivähennys). Myös AF-taakka väheni merkittävästi ablaatioryhmässä. Kuolleisuutta koskeva hyöty ilmeni vasta 36 kuukauden kuluttua, mikä viittaa siihen, että ablaatiotutkimuksissa hyödyn havaitsemiseksi on riittävän pitkä aika.
Vaikuttavista tuloksista huolimatta ilmeiset tutkimuksen rajoitukset ja kommentit kehottavat maltillisuuteen tuloksia tulkittaessa.38 Tutkimusryhmään kuului enimmäkseen nuoria potilaita, jotka olivat lähes yksinomaan miehiä ja joilla oli lievempi sairaus (New York Heart Associationin luokat I ja II). Päinvastoin, tavanomaisen hoidon ryhmässä potilaiden sairaus oli yleensä vaikeampi (enemmän diabetesta, enemmän sepelvaltimotautia, enemmän digoksiinia käyttäviä potilaita). Tuloksia saattaa vääristää myös se, että ablaatioryhmän potilaista 13 prosenttia jäi pois seurannasta, kun taas tavanomaisen hoidon ryhmässä vain 5 prosenttia. Potilaiden valintaa tähän tutkimukseen kyseenalaistaa myös se, että seulottujen potilaiden määrä oli 10 kertaa suurempi kuin mukaan otettujen potilaiden määrä, ja mukaan otettiin yksi potilas kutakin paikkaa ja vuotta kohti. Alaryhmäanalyysin perusteella hyöty ei näy naisilla, >65-vuotiailla potilailla, potilailla, joiden LVEF on <25 %, eikä potilailla, joilla on aiemmin ollut kammiotakykardia/VF. Ablaatioryhmässä oli lähes kaksinkertainen määrä potilaita, joilta puuttui tai joiden tiedot tai tapahtumat suljettiin pois, verrattuna perinteiseen ryhmään, mikä vaikuttaa myös tulosten tulkintaan. Yksityiskohtaisia tietoja ei ole siitä, miten HF:ää hoidettiin nykyaikaisten ohjeiden mukaisesti näissä kahdessa ryhmässä tai miten oireinen AF määriteltiin, jotta HF:n aiheuttamat oireet voitiin sulkea pois. Lopuksi, tapahtumien määrä tutkimuksen aikana oli 32 % pienempi kuin teholaskennassa oli ennalta määritetty.
Kauan odotettuun Catheter ABlation versus ANtiarrhythmic Drug Therapy in Atrial Fibrillation (CABANA) -tutkimukseen osallistui 2 204 potilasta, joilla oli uusi tai hoitamaton AF ja suurentunut kardiovaskulaarinen riski ja jotka satunnaistettiin ja joille annettiin satunnaistetusti joko katetriablaatio tai lääkehoito.39 Tutkimuksen ensisijainen yhdistetty päätetapahtumakohde koostui kaikista syistä johtuvasta kokonaiskuolleisuudesta, aivohalvauksen aiheuttamasta invaliditeettitauosta, vakavasta verenvuodosta ja sydänpysähdyksestä. Alun perin ensisijainen päätetapahtuma oli kokonaiskuolleisuus, mutta odotettua alhaisemman tapahtumamäärän ja osallistumisasteen vuoksi päätetapahtumaa muutettiin ja otoskoko pienennettiin 2200 potilaaseen. Milton Packer luonnehti vaihtoehtoista suunnittelua ”itsepetoksen kauhistuttavaksi voimaksi”.40
Tästä muutoksesta huolimatta tutkimuksessa ei pystytty osoittamaan mitään hyötyä ensisijaisen päätetapahtuman tai kokonaiskuolleisuuden suhteen intention-to-treat-analyysissä. Sydän- ja verisuonitautikuoleman ja sairaalahoitojaksojen yhdistetty päätetapahtuma väheni merkittävästi. Tämä selittynee kuitenkin paremmin sillä, että sairaalahoitoon hakeutuminen AF:n vuoksi väheni.41 Tutkimukseen osallistui myös suhteellisen nuoria potilaita, joista vain 25 prosentilla oli aiemmin diagnosoitu HF. Verenvuodon osuus yhdistetystä päätetapahtumasta oli yli 40 prosenttia – todennäköisesti samassa määrin molemmissa ryhmissä – ja kokonaiskuolleisuus oli vähäistä.42 Jos kyseessä olisi ollut uutta lääkettä koskeva tutkimus, hoidon aikaiset analyysit olisi todennäköisesti hylätty kaikkien niissä esiintyvien vääristymien vuoksi.41 Merkittävistä rajoituksista huolimatta molemmat tutkimukset ovat tärkeitä kliinisen käytännön kannalta; ne eivät muuta varsinaisia suuntaviivoja vaan vahvistavat niitä. Ne vahvistavat ablaation turvallisuuden ja tehokkuuden ja oikeuttavat käyttämään tätä toimenpidettä HF:n varhaisvaiheessa ja potilailla, joilla ainakin yksi AAD on epäonnistunut.
Af:n monimutkaisuus: rytminhallinnan nykyisen epäonnistumisen ja tulevan menestyksen salaisuudet
Af:n rytminhallintastrategian nykyiset rajoitteet – menetelmästä riippumatta – johtuvat rytmihäiriön monimutkaisuudesta. AF on monitekijäinen rytmihäiriöoireyhtymä, jolla on yhteinen sähköinen fenotyyppi. Se on merkkiaine – taudin ja/tai sen vaikeusasteen todistaja – ja sydän- ja verisuonitautien riskitekijä, jolla on kausaalisia vaikutuksia. Näin ollen rytminhallinta osana riskitekijänä pidetyn AF:n hoitoa merkitsee CVD:n tai sen etenemisen ehkäisemistä (kuva 1).43
Keskeistä tekijää AF:n käynnistymisessä ja jatkumisessa edustaa substraatin uudelleenmuodostuminen perinteisten riskitekijöiden ja geneettisen alttiuden vaikutuksesta (kahden osuman hypoteesi).44 Uudelleenmuotoiluprosessiin liittyy sähköinen substraatti (ionikanavat), toiminnallinen substraatti, morfologinen substraatti (fibroosi) ja solunsisäinen kalsiumin käsittely (vastuussa käynnistyvästä ja ektooppisesta toiminnasta). Substraatin uudelleenmuokkaus ja laukeava aktiivisuus – jotka ovat olennaisia AF:n käynnistymiselle ja pysyvyydelle – ovat haavoittuvia kohteita tehokkaan rytminhallinnan kannalta. AF synnyttää AF:n” on ilmaus, joka viittaa AF:n aiheuttamaan fibroottiseen uudelleenmuodostukseen. Uudelleenmuodostusprosessi on kuitenkin monimutkaisempi, ja kuten aiemmin on osoitettu, siihen vaikuttavat geneettiset tekijät, ikä ja siihen liittyvät sairaudet tai riskitekijät. SR:n ylläpitämiseen tähtäävien strategioiden onnistuminen riippuu suuresti oikea-aikaisesta interventiosta ja substraattimuutoksen asteesta (kuva 2).45 RACE 3 -tutkimus (Routine Versus Aggressive Upstream Rhythm Control for Prevention of Early Atrial Fibrillation in Heart Failure, RACE 3) osoitti, että perussairauksien kohdennettu hoito parantaa SR:n ylläpitämistä potilailla, joilla on pysyvä eteisvärinäpotilaiden AF46 .
Avaa uudessa välilehdessä
Avaa ppt
Avaa uudessa välilehdessä
Avaa ppt
Avaa uudessa välilehdessä
Avaa ppt
Avaa uudessa välilehdessä
Avaa ppt
Fibroottisella uudelleenmuokkautumisella voi olla AF:stä riippumattomat mekanismit, ja se voi edetä AF:tä ennen sen syntyä.47,48 Yleisnimitys ”eteiskardiomyopatia” on luotu määrittelemään eteisten uudelleenmuodostukseen osallistuvien prosessien koko kirjo, mukaan lukien sähköinen, toiminnallinen, morfologinen ja prokoagulanttinen toimintahäiriö, johon AF liittyy (kuva 3).49,50
Avautuu uudessa välilehdessä
Avaa ppt
Sekä toimenpidehoidossa että lääkehoidossa on otettava huomioon AF:n mekanismien ymmärryksen saavutettu edistyminen. Uusia AAD:n kohteita voivat edustaa erityiset eteisvirrat, jotka muokkautuvat uudelleen AF:ssä, kuten ultrarapid kaliumvirta (IKur), asetyylikoliini-riippuvainen kaliumvirta (IKAch), kaksihuokoiset TASK-perheen kaliumvirrat (IK2P) tai pienen konduktanssin kalsiumriippuvaiset kaliumvirrat (SK).17 On selvää, että spesifisiin eteisvirtoihin kohdistaminen lisää AAD:n turvallisuutta vähentämällä kammioperäisen proarytmian riskiä.
Toinen tärkeä kohde nykyaikaisille AAD:ille ovat muuttuneen solunsisäisen kalsiumkäsittelyn komponentit (ryanodiinireseptorit Ry2, Ca2+-kalmoduliini-riippuvainen proteiinikinaasi eli kalstabin ). Muut mahdolliset kohteet – ei-koodaavat mikroRNA:t ja yllättäen tulehdusketjun komponentit, kuten NLRP3-inflammasomijärjestelmä – ovat hiljattain osoittaneet osuutensa eteisen uudelleenmuodostukseen. Valitettavasti sosiaalisista ja taloudellisista syistä johtuen kuilut sen välillä, mitä voimme tehdä, ja sen välillä, mitä meidän pitäisi tehdä, ovat edelleen merkittäviä, erityisesti farmakologisen hoidon osalta.51 Tulevaisuuden AAD-näkökulma on tiivistetty taulukkoon 1.52
Kliinisessä käytännössä farmakologinen AAD-hoito ja ablaatio nähdään usein yksinkertaistettuna kilpailijoina. On kuitenkin korostettava, että ablaatio ja farmakologinen hoito ovat toisiaan täydentäviä välineitä – molemmat ovat tällä hetkellä kaukana ihanteellisista – ja niiden pitäisi kehittyä rinnakkain AF:n uuden paradigman kanssa. Kuten Hamlet sanoi: ”Taivaassa ja maassa on enemmän asioita, Horatio, kuin mitä sinun filosofiassasi uneksitaan”.53
.