Varoitukset ja varotoimet
Luuston lihakset
Harvinaisia rabdomyolyysitapauksia, joihin on liittynyt akuutti munuaisten vajaatoiminta, joka on seurausta myoglobinuriasta, on raportoitu pravastatiinin ja muiden tämän luokan lääkkeiden yhteydessä. Aiemmin esiintynyt munuaisten vajaatoiminta voi olla riskitekijä rabdomyolyysin kehittymiselle. Tällaiset potilaat ansaitsevat tarkempaa seurantaa luurankolihasvaikutusten varalta.
Pravastatiinia saaneilla potilailla on raportoitu myös komplisoitumatonta myalgiaa . Myopatia, joka määritellään lihassärkynä tai lihasheikkoutena yhdessä kreatiinifosfokinaasiarvojen (CPK) nousun kanssa yli 10-kertaiseksi normaalin ylärajaan (ULN) nähden, oli harvinaista (< 0,1 %) pravastatiinin kliinisissä tutkimuksissa. Myopatiaa on harkittava kaikilla potilailla, joilla on diffuusi myalgia, lihasarkuus tai -heikkous ja/tai CPK-arvojen selvä kohoaminen. Altistavia tekijöitä ovat korkea ikä (> 65 vuotta), hallitsematon kilpirauhasen vajaatoiminta ja munuaisten vajaatoiminta. Potilaita on kehotettava ilmoittamaan viipymättä selittämättömästä lihaskivusta, -arkuudesta tai -heikkoudesta, erityisesti jos siihen liittyy huonovointisuutta tai kuumetta. Pravastatiinihoito on lopetettava, jos esiintyy selvästi kohonneita CPK-arvoja tai jos todetaan tai epäillään myopatiaa. Pravastatiinihoito on myös keskeytettävä tilapäisesti potilailla, joilla on akuutti tai vakava tila, joka altistaa rabdomyolyysin aiheuttaman munuaisten vajaatoiminnan kehittymiselle, esim, sepsis; hypotensio; suuri leikkaus; trauma; vakavat metaboliset, endokriiniset tai elektrolyyttihäiriöt; tai hallitsematon epilepsia.
Myopatian riski statiinihoidon aikana on suurentunut samanaikaisen hoidon yhteydessä joko erytromysiinillä, siklosporiinilla, niasiinilla tai fibraateilla. Myopatiaa tai merkittävää CPK-pitoisuuden nousua ei kuitenkaan ole havaittu kolmessa raportissa, jotka koskivat yhteensä 100:aa elinsiirron jälkeistä potilasta (24 munuais- ja 76 sydänpotilasta), joita hoidettiin enintään 2 vuoden ajan samanaikaisesti 10-40 mg:n pravastatiinilla ja siklosporiinilla. Jotkut näistä potilaista saivat samanaikaisesti myös muita immunosuppressiivisia hoitoja. Lisäksi kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistui pieni määrä potilaita, joita hoidettiin samanaikaisesti pravastatiinilla ja niasiinilla, ei raportoitu myopatiaa. Myopatiaa ei myöskään raportoitu pravastatiinin (40 mg/vrk) ja gemfibrotsiilin (1200 mg/vrk) yhdistelmähoitoa koskevassa tutkimuksessa, vaikka yhdistelmähoitoa saaneista 75 potilaasta 4:llä havaittiin selviä CPK:n kohoamisia, kun taas lumelääkettä saaneista 73 potilaasta 1:llä oli selviä kohoamisia. Yhdistelmähoitoa saaneessa ryhmässä CPK:n kohoaminen ja potilaiden vetäytymiset tuki- ja liikuntaelimistön oireiden vuoksi olivat yleensä yleisempiä kuin plaseboa, gemfibrotsiilia tai pravastatiinimonoterapiaa saaneissa ryhmissä. Pelkkien fibraattien käyttöön saattaa toisinaan liittyä myopatiaa. Pravastatiininatriumin ja fibraattien yhdistelmäkäytöstä saatavaa hyötyä lipiditasojen lisämuutoksista on punnittava huolellisesti tämän yhdistelmän mahdollisia riskejä vastaan.
Myopatiatapauksia, mukaan lukien rabdomyolyysi, on raportoitu käytettäessä pravastatiinia samanaikaisesti kolkisiinin kanssa, ja varovaisuutta on noudatettava, kun pravastatiinia määrätään yhdessä kolkisiinin kanssa.
Maksa
Statiineihin, kuten joihinkin muihinkin lipidejä alentaviin hoitomuotoihin, on liittynyt maksan toiminnan biokemiallisia poikkeavuuksia. Kolmessa pitkäaikaisessa (4,8-5,9 vuotta), lumekontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa (WOS, LIPID, CARE) 19 592 koehenkilöä (19 768 satunnaistettua) sai pravastatiinia tai lumelääkettä . Seerumin transaminaasiarvojen (ALT, AST) analyysissä verrattiin merkittävien poikkeavuuksien esiintyvyyttä pravastatiini- ja lumelääkehoitoryhmien välillä; merkittävä poikkeavuus määriteltiin hoidon jälkeiseksi testiarvoksi, joka oli yli kolminkertainen normaalin ylärajaan verrattuna, jos koehenkilöiden arvot olivat ennen hoitoa korkeintaan normaalin ylärajan suuruiset, tai nelinkertainen arvoon nähden, jos koehenkilöiden arvot olivat ennen hoitoa korkeammat kuin normaaliarvojen yläraja, mutta alle puolitoistakertaiset normaalin ylärajaan verrattuna. Merkittäviä ALT- tai AST-arvojen poikkeavuuksia esiintyi yhtä harvoin (≤ 1,2 %) molemmissa hoitoryhmissä. Kaiken kaikkiaan kliinisistä tutkimuksista saatu kokemus osoitti, että pravastatiinihoidon aikana havaitut maksan toimintakokeiden poikkeavuudet olivat yleensä oireettomia, eivät liittyneet kolestaasiin eivätkä näyttäneet liittyvän hoidon kestoon. Plasebokontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistui 320 potilasta, koehenkilöitä, joilla oli krooninen (> 6 kuukautta) vakaa maksasairaus, joka johtui pääasiassa hepatiitti C:stä tai muusta kuin alkoholista johtuvasta rasvamaksasairaudesta, hoidettiin 80 mg:lla pravastatiinia tai plaseboa enintään 9 kuukauden ajan. Ensisijainen turvallisuutta koskeva päätetapahtuma oli niiden koehenkilöiden osuus, joilla oli vähintään yksi ALT-arvo ≥ 2 kertaa normaaliarvon yläraja niiden henkilöiden osalta, joilla ALT-arvo oli lähtötilanteessa normaali (≤ normaaliarvon yläraja), tai lähtötilanteen ALT-arvon kaksinkertaistuminen niiden henkilöiden osalta, joilla ALT-arvo oli lähtötilanteessa koholla (> normaaliarvon yläraja). Viikolla 36 pravastatiinihoitoa saaneista 160:stä tutkittavasta 12 (7,5 %) saavutti ennalta määritellyn ALT-turvallisuuden päätetapahtuman verrattuna lumelääkettä saaneisiin 20:een 160:sta (12,5 %) tutkittavasta. Maksan turvallisuutta koskevat johtopäätökset ovat rajoitettuja, koska tutkimus ei ollut riittävän suuri, jotta ryhmien välinen samankaltaisuus (95 %:n luottamustasolla) ALT-nousujen määrissä olisi voitu todeta.
Suositellaan, että maksan toimintakokeet tehdään ennen hoidon aloittamista ja silloin, kun se on kliinisesti aiheellista.
Aktiivinen maksasairaus tai selittämättömät pysyvät transaminaasien kohoamisarvot ovat vasta-aiheita pravastatiinin käytölle . Varovaisuutta on noudatettava, kun pravastatiinia annetaan potilaille, joilla on hiljattain (< 6 kk) ollut maksasairaus, joilla on maksasairauteen viittaavia merkkejä (esim. selittämättömät aminotransferaasien kohoamiset, keltaisuus) tai jotka käyttävät runsaasti alkoholia.
Markkinoinnin jälkeen on ollut harvinaisia raportteja kuolemaan johtaneesta ja ei-kuolemaan johtaneesta maksan vajaatoiminnasta potilailla, jotka ovat käyttäneet statiineja, mukaan lukien pravastatiinia. Jos vakava maksavaurio, johon liittyy kliinisiä oireita ja/tai hyperbilirubinemiaa tai keltaisuutta, ilmenee pravastatiininatriumhoidon aikana, keskeytä hoito välittömästi. Jos vaihtoehtoista etiologiaa ei löydy, älä aloita pravastatiininatriumhoitoa uudelleen.
Hormonitoiminta
Statiinit häiritsevät kolesterolisynteesiä ja alentavat verenkierrossa olevaa kolesterolipitoisuutta ja saattavat siten teoriassa tylsyttää lisämunuaisen tai sukurauhasten steroidihormonituotantoa. Pravastatiinilla miehillä ja vaihdevuodet ohittaneilla naisilla tehtyjen kliinisten tutkimusten tulokset olivat epäjohdonmukaisia lääkkeen mahdollisten vaikutusten suhteen steroidihormonien perushormonitasoihin. Tutkimuksessa, johon osallistui 21 miestä, keskimääräinen testosteronivaste ihmisen koriongonadotropiinille pieneni merkitsevästi (p < 0,004) 16 viikon 40 mg:n pravastatiinihoidon jälkeen. Niiden potilaiden prosenttiosuus, joilla plasman testosteronipitoisuus nousi ≥ 50 % ihmisen koriongonadotropiinistimulaation jälkeen, ei kuitenkaan muuttunut merkittävästi näiden potilaiden hoidon jälkeen. Statiinien vaikutuksia spermatogeneesiin ja hedelmällisyyteen ei ole tutkittu riittävillä potilasmäärillä. Pravastatiinin mahdollisia vaikutuksia aivolisäke-gonadaaliakseliin premenopausaalisilla naisilla ei tunneta. Pravastatiinilla hoidetut potilaat, joilla on kliinisiä merkkejä hormonitoiminnan häiriöistä, on arvioitava asianmukaisesti. Varovaisuutta on noudatettava myös, jos statiinia tai muuta kolesterolitason alentamiseen käytettävää ainetta annetaan potilaille, jotka saavat myös muita lääkkeitä (esim, ketokonatsolia, spironolaktonia, simetidiiniä), jotka voivat heikentää steroidihormonien tasoja tai aktiivisuutta.
Placebokontrolloidussa tutkimuksessa, johon osallistui 214 HeFH:ta sairastavaa lapsipotilasta, joista 106:aa hoidettiin pravastatiinilla (20 mg 8-13-vuotiailla lapsilla ja 40 mg 14-18-vuotiailla nuorilla) kahden vuoden ajan, ei havaittu havaittavia eroja missään endokriinisessä parametrissa (ACTH, kortisoli, DHEAS, FSH, LH, TSH, estradioli tai testosteroni ) lumelääkkeeseen verrattuna. Pituuden ja painon muutoksissa, kivesten tilavuuden muutoksissa tai Tanner-pisteytyksessä ei havaittu havaittavia eroja suhteessa lumelääkkeeseen.