Polyglandulaarinen autoimmuunioireyhtymä tyyppi 1 tai Autoimmuunipolyendokrinopatia-Candidiasis-Ectodermal Dystrophy (APECED) on autoimmuunisairaus, jolle on ominaista endokriinisten kudosten tuhoaminen, krooninen limakalvojen kandidiaasi ja muita ektodermiaalisia häiriöitä.
Kuvaus
APECED:n kliininen diagnoosi perustuu siihen, että seuraavista kolmesta diagnostisesta kriteeristä vähintään kaksi on olemassa:
- krooninen limakalvokandidiaasi,
- krooninen hypoparatyroidismi ja
- autoimmuuni lisämunuaisen vajaatoiminta
Potilaille ilmaantuu kuitenkin usein muitakin sairauksia, esim: Hypogonadismi, hiustenlähtö, krooninen hepatiitti, krooninen atrofinen gastriitti, ernikoosianemia, vitiligo, imeytymishäiriö, kilpirauhasen vajaatoiminta, keratokonjunktiviitti, hypofysiitti ja IMDM.
APECED:lle on ominaista autosomaalinen resessiivinen periytyminen. APECED johtuu mutaatioista AIRE-geenissä, joka koodaa AIRE-proteiinia. Proteiini toimii todennäköisesti transkriptiotekijänä.
Oireet
- Krooninen limakokudoskandidaasi (CMC) on yleensä APECED:n ensimmäinen ja yleisin oire. Siksi immuunijärjestelmä ja hormonitoiminta on tutkittava kaikilla potilailla ja erityisesti CMC:tä sairastavilla lapsilla. APECED-potilaiden CMC on yleensä lievä; useimmissa tapauksissa se on krooninen. Sitä esiintyy 73-100 prosentilla APECED-potilaista. Se tarttuu tyypillisesti ihoon, mutta hyvin yleisesti myös kynsiin, suuhun, emättimeen, ruokatorveen ja suolistoon.
- Ensimmäinen endokriininen sairaus APECED-potilaiden keskuudessa on hypoparatireoosi (HP). HP:tä esiintyy 76-93 prosentilla APECED-potilaista.
- Autoimmuuni Addisonin tautia (AAD) esiintyy 72-100 prosentilla APECED-potilaista. Silti monet heistä kuolevat tunnistamattomaan tai myöhään diagnosoituun AAD:hen, joten APECED:tä epäilevien lasten (joilla on CMC tai/ja HP) säännöllinen seuranta on tarpeen.
- 17-50 prosentilla APECED-potilaista on hypergonadotrofista hypogonadismia (jopa 72 prosentilla naisista).
- Apopeksen hiustenlähtöisyys APECED-potilailla on 29-40 prosenttia. Alopesia voi vaikuttaa hiusten lisäksi myös kulmakarvoihin, ripsiin, kainalo- ja sukupuolielinten häpykarvoihin.
- Ektodermaalinen dystrofia vaikuttaa kynsiin, kiilteeseen ja tärykalvoihin.
Diagnostiikka
Aire-proteiinin löytyminen mahdollistaa APECED:n täsmällisen diagnoosin tekemisen, mutta se ei ole rutiiniluonteisesti saatavilla. Siksi diagnoosi on kliininen, joka perustuu edellä mainittuun diagnoosikriteeriin. Mahdollista APECEDiä tulisi epäillä lapsilla, joilla on CMC tai primaarinen HP.
Esiintyvyys
APECED on harvinainen sairaus, jonka esiintyvyys on 1:100 000. Se on yleisempi suomalaisilla (1:25 000), sardinialaisilla (1:14 000) ja iranilaisilla juutalaisilla (1:6 500-1:9 000). Taudin puhkeamisikä on yleensä varhaislapsuudessa, mutta uusia oireita voi kehittyä koko elämän ajan. Se vaikuttaa molempiin sukupuoliin yhtä paljon.
Hoito
Hormonikorvaushoito. CMC:n hoito A:n sisällä on haastavaa. Ketokonatsolin käytön jälkeen on raportoitu hyviä tuloksia. Tämä imidatsolijohdannainen estää kuitenkin kortisolin ja testosteronin biosynteesiä. Siksi APECED-potilaiden hoidossa on noudatettava varovaisuutta. Pienikin ketokonatsoliannos voi huonontaa lisämunuaisten toimintaa potilailla, joilla on rajallinen aivolisäke-munuaisten reservi. Krooninen hepatiitti ja muutamat suoliston toimintahäiriöt ovat ainoat APS-1:n osatekijät, joita hoidetaan säännöllisesti immunosuppressiivisella hoidolla. Tyypillisesti käytetään prednisonia, atsatiopriinia ja siklosporiini A:ta.
Patogeneesi
APECED sai ainutlaatuisen aseman autoimmuunisairauksien joukossa, koska se on ainoa tunnettu monogeneettinen autoimmuunisairaus, jolla on täysi geenipenetraatio.
AIRE-geeni (autoimmuunisäätäjä-geeni) on 13 kb:n pituinen, ja siinä on 14 eksonia. Tämän geenin koodaama pääproteiini sisältää 545 aminohappoa, ja se on nimetty AIRE-proteiiniksi. AIRE-proteiini näyttää toimivan pääasiassa transkriptioaktivaattorina, ja se saattaa kontrolloida autoimmuniteettia edistämällä perifeerisen kudoksen rajoittamien antigeenien ektooppista ilmentymistä kateenkorvan epiteelisoluissa. Vaikka AIRE-geenin ja APECED:n välinen yhteys on selvä, myös muilla tekijöillä voi olla merkitystä potilaan fenotyyppiin. HLA II -luokkaa, CTLA-4-polymorfismia ja APECED-yhteyttä on ehdotettu viimeaikaisissa tutkimuksissa, joissa on myös löydetty useita esimerkkejä AIRE-mutaatioiden käyttäytymisestä dominantisti.
Seuraavassa on aihetodisteet ja epäsuorat todisteet siitä, että APECED on autoimmuunisairaus:
Aihetodisteet:
- APECED:n osatekijät ovat tyypillisiä autoimmuunielinspesifisiä sairauksia – hypoparatyreoosia, Addisonin tautia, kilpirauhasen tautia ja hiustenlähtöä. Vielä ei kuitenkaan ymmärretä, miksi APECED-potilailla on niin suuri CMC:n esiintyvyys (lähes 100 prosenttia).
- Potilailla, jotka sairastavat APECED:tä, esiintyy runsaasti seerumin autovasta-aineita.
- HLA-assosiaatio. Hiljattain havaittiin, että APECED-fenotyyppi liittyy HLA II:een. Fenotyypit eroavat toisistaan potilailla, joilla on samat AIRE-mutaatiot, jopa samassa perheessä. HLA II -luokka näyttää olevan yksi näihin eroihin vaikuttavista tekijöistä. APECED-tautiin sovelletaan samoja riski- ja suojaavia HLA II -luokkia kuin yksittäisiin elinkohtaisiin autoimmuunisairauksiin. Addisonin tauti liittyy positiivisesti DRB1*03-alleeliin, joka on myös yleisempi Addisonin tautia sairastavilla potilailla, joilla ei ole APECED-tautia. Hiustenlähtö liittyy vahvasti positiivisesti DRB1*04- ja DRB1*0302-alleeleihin. DRB1*04 on myös enemmän sidoksissa alopecia totalikseen ja universalikseen. Yleisimmän tyypin 1 diabetekselta suojaavan haplotyypin – DRB1*15-DQB1*0602 – todettiin suojaavan myös diabetekselta APECED-potilailla. HLA-assosiaatio oli kuitenkin APECED:ssä heikompi kuin tärkeimmissä autoimmuunisairauksissa.
Epäsuorat todisteet:
- Kaksi ryhmää tuotti vuonna 2002 AIRE knockout-hiiriä. Suuri osa hiiristä oli hedelmättömiä. Niille kehittyi useita autovasta-aineita, periportaalinen lymfosyytti-infiltraatio ja lymfosyytti-infiltraatio muissa elimissä. Toisin kuin ihmisellä esiintyvässä taudissa, hiirille ei kehittynyt hormonaalisten elinten vaurioita.
Siirtokokeessa vastaanottajille kehittyi useisiin elimiin samanlaisia lymfosyytti-infiltraatioita kuin AIRE KO -hiirillä oli havaittu.
Hiirille ei kehittynyt lymfosyytti-infiltraatioita.