PMC

KESKUSTELU

Tietojemme mukaan tämä on ensimmäinen raportti glukosamiinia ja/tai kondroitiinisulfaattia sisältävien tuotteiden käytöstä kroonista maksasairautta sairastavilla. Tutkitussa populaatiossa havaittu yleinen saanti on huomattavan yleistä (23 potilasta 150:stä, eli 15 %), ja 23 potilaan joukossa, jotka myönsivät nykyisen tai aikaisemman saannin, oli kaksi mahdollista toksisuustapausta. Tämä tarkoittaa lähes 9 prosentin maksatoksisuutta kroonista maksasairautta sairastavilla potilailla, jotka ilmoittivat käyttäneensä näitä lääkkeitä. Kahdella tapauksella, joiden maksavaurio sattui samaan aikaan hoidon kanssa, oli krooninen C-hepatiitti.

Kirjallisuuden tarkastelu on osoittanut useita tapauksia, joissa glukosamiinin ja kondroitiinisulfaatin on väitetty aiheuttavan maksatoksisuutta (taulukko (Taulukko2).2). Vuonna 2007 raportoitiin yksi hepatiittitapaus, jossa alaniiniaminotransferaasin ja kokonaisbilirubiinin pitoisuudet olivat 6- ja 10-kertaiset normaaliarvoihin nähden, potilaalla, joka oli käyttänyt glukosamiinia terapeuttisina annoksina 4 wk:n ajan ennen keltaisuutta ja kutinaa. Muut etiologiset syyt suljettiin pois potilaan täydellisellä tutkimuksella, ja maksabiopsia osoitti löydöksiä, jotka sopivat lääkkeiden aiheuttamaan hepatiittiin. Toisessa raportissa todettiin 3 tapausta, joissa esiintyi todennäköistä maksatoksisuutta. Ensimmäinen oli potilas, jolla oli vaikea kolestaattinen hepatiitti ja jolle kehittyi fulminantti maksan vajaatoiminta, joka johti kuolemaan sen jälkeen, kun hän oli käyttänyt glukosamiinia 4 viikon ajan. Toinen tapaus oli nainen, joka oli käyttänyt glukosamiini/kondroitiiniyhdistettä ja jolla ilmeni anoreksiaa, keltaisuutta ja ihottumaa, ja biokemialliset muutokset jatkuivat 6 kuukautta oireiden alkamisen jälkeen. Seurannan aikana potilaalle kehittyi maksan toimintahäiriön merkkejä, ja maksabiopsia osoitti kroonista portaalista hepatiittia. Kolmas tapaus oli potilas, jolla ilmeni oireeton transaminaasien nousu sen jälkeen, kun hän oli käyttänyt glukosamiinia sisältävää yhdistettä 6 kuukauden ajan. Täydellinen paraneminen saavutettiin, kun lääkkeen käyttö lopetettiin. Vuonna 2010 kuvattiin kaksi todennäköistä hepatotoksisuustapausta, jotka liittyivät glukosamiinia ja kondroitiinisulfaattia sisältävän ravintolisän (move free advanced) käyttöön. Ensimmäisessä näistä tapauksista esiintyi ripulia, johon liittyi aminotransferaasien ja emäksisen fosfataasin kohoaminen, ja toisessa esiintyi lievää aminotransferaasien kohoamista ilman erityisiä oireita. Kummassakaan tapauksessa ei esiintynyt keltaisuutta eikä maksan vajaatoiminnan piirteitä, ja näiden kahden potilaan tila parani 7 ja 12 vk:n kuluttua valmisteen lopettamisesta.

Kaksi tapausta, joihin toinen meistä (AP) osallistui, olivat potilaita, joilla ei ollut aiempaa maksasairautta ja joilla havaittiin yhteys glukosamiinin käytön ja maksan toimintakokeiden muutosten välillä. Toinen oli 28-vuotias nainen, jolla ilmeni akuutin hepatiitin piirteitä, keltaisuutta ja kutinaa kuukauden kuluttua glukosamiinihoidon aloittamisesta, koska molemmissa polvissa oli kova epämukavuus pienen trauman jälkeen. Verikokeet paranivat hieman glukosamiinihoidon lopettamisen myötä, minkä jälkeen oireet hävisivät. Virus-, alkoholi-, aineenvaihdunta- ja autoimmuunisairaudet suljettiin pois. Vuotta myöhemmin tehdyssä maksabiopsiassa, joka tehtiin biokemiallisten muutosten jatkumisen vuoksi, todettiin merkkejä kroonisesta hepatiitista. Toinen potilas oli 56-vuotias nainen, jonka transaminaasiarvot olivat jatkuvasti 3-kertaiset normaaliin verrattuna. Kaikki mahdolliset maksasairauden syyt suljettiin pois, ja transaminaasiarvot normalisoituivat glukosamiinin lopettamisen jälkeen. Hoito määrättiin parantamaan osteoartroosin alkuoireita.

Tapauksemme ja kirjallisuudessa raportoidut tapaukset huomioon ottaen voidaan tuoda esiin useita erityispiirteitä. Ensinnäkin kaikki tapaukset olivat käyttäneet glukosamiinia tai kondroitiinisulfaattia sisältäviä yhdisteitä suositelluilla terapeuttisilla annoksilla ilman varoitusta annosten mahdollisesta vaikutuksesta hepatotoksisuusriskin alueella. Myöskään mitään muuta mahdollista maksavaurion syytä ei tunnistettu. Epäilys myrkyllisestä etiologiasta perustui tapauksissamme siihen, että kroonisessa C-hepatiitissa esiintyi harvoin transaminaasiarvojen merkittävää kohoamista ilman samanaikaista syytä ja että transaminaasiarvojen kohoaminen väheni, kun lääke lopetettiin. Keltatauti oli julkaistuissa tapauksissa yleisin maksakompromissin alkuoire, mutta joissakin tapauksissa esiintyi oireettomia muutoksia maksan biokemian arvoissa, joista yhdellä oli vaikea maksan vajaatoiminta ja toiselle kehittyi krooninen maksasairaus.

Lääkkeen aiheuttaman maksatoksisuuden mekanismit eivät ole selvillä. On huomattava, että glukosamiinia sisältävissä yhdisteissä käytetyt raaka-aineet saadaan meren selkärangattomien (katkaravut, ravut, hummerit) kuorien biopolymeereistä ja kondroitiinisulfaatti otetaan lehmän henkitorven rustosta ja hain rustosta Japanissa. Yhdessä tapauksessamme ja kahdessa kirjallisuudessa ilmoitetuissa tapauksissa esiintyi samanaikaisesti yliherkkyysreaktioita, joten yliherkkyys on saattanut olla osasyynä ainakin yhdessä tapauksessa. Potilaillemme käytettyjen glukosamiinivalmisteiden sisältämien lisäaineiden vastuu vaikuttaa epätodennäköiseltä, koska aspartaamia, sorbitolia, sitruunahappoa tai polietilenglikolia ei ole yhdistetty maksavaurioihin.

Glukosamiini on glykosaminoglykaanin esiaste, jolla uskotaan olevan merkitystä ruston kasvussa ja sen korjaamisessa. Kondroitiini on osa suurta proteoglykaanimolekyyliä, joka antaa rustolle joustavuutta ja jonka uskotaan estävän rustoa hajottavia entsyymejä. Glukosamiinia käytetään nivelrikon hoidossa, joka on sairaus, joka johtuu nivelen hyaliiniruston rappeutumisesta, joka johtaa ruston katoamiseen. Nivelrikko on hyvin yleinen väestössä, erityisesti iäkkäillä henkilöillä. Se aiheuttaa merkittävää sairastuvuutta nivelkipujen ja nivelten toimintakyvyn heikkenemisen vuoksi ja lisää myös terveydenhuoltokustannuksia. Glukosamiinin tai kondroitiinisulfaatin käyttö näillä potilailla perustuu siihen, että nivelrikkoon liittyy keskeisten luonnonaineiden puute, ja nämä tuotteet tarjoavat substraatin rustoisen matriisin synteesille. Lisäksi ne tarjoavat suojaa rustoa hajottavia entsyymejä vastaan. Joissakin satunnaistetuissa plasebokontrolloiduissa tutkimuksissa, joissa käytettiin glukosamiinia, osoitettiin nivelrikon oireiden vähenevän glukosamiinia saaneessa ryhmässä kontrolliryhmään verrattuna, mutta tätä ei havaittu muissa tutkimuksissa. Näissä tutkimuksissa ei havaittu maksaan liittyviä sivuvaikutuksia. Vuonna 2005 julkaistussa Cochrane-katsauksessa raportoitiin, että vanhemmissa ja huonolaatuisissa tutkimuksissa lumelääkkeen vaikutus oli suurempi, kun taas laadukkaammissa tutkimuksissa kivunlievitys oli samanlainen glukosamiinia tai lumelääkettä saaneilla potilailla. Euroopassa erilaiset glukosamiinia tai kondroitiinia yksinään tai yhdistelmänä sisältävät yhdisteet edellyttävät lääkärin määräämää lääkemääräystä, mutta Pohjois-Amerikassa niitä voi ostaa lisäravinteena ilman reseptiä, mikä lisää mahdollisten haittavaikutusten lisäriskiä, koska lääkkeitä otetaan ilman lääketieteellistä harkintaa tai ne ovat huonosti puhdistettuja.

Hepatotoksisuuden lievät muodot saattavat jäädä diagnosoimatta, koska kliinistä ilmaisua ei ole, eikä laboratorioanalyysejä tehdä potilaille, jotka valittavat nivelkipua ennen glukosamiini- tai kondroitiinisulfaattihoitoa ja sen aikana. Havaintomme viittaavat siihen, että näitä valmisteita tulisi epäillä mahdolliseksi syyksi analyyttisille muutoksille potilailla, jotka saavat hoitoa näillä lääkkeillä ja joilla transaminaasiarvot muuttuvat. Näissä tapauksissa lääkkeiden käytön lopettaminen vaikuttaa perustellulta, kun otetaan huomioon niiden vähäinen tai kyseenalainen terapeuttinen teho ja mahdollisuus vakavamman maksavaurion kehittymiseen käytön jatkuessa.