PMC

KESKUSTELU

Tässä tutkimuksessa seerumin LEV-pitoisuudet (ei-läpimurto) osoittivat vähäistä negatiivista korrelaatiota kilogrammaa (kg) ruumiinpainoa kohti annetun LEV-annoksen kanssa. Mathew et al. (n = 69) saivat vähäisen positiivisen korrelaation (r = 0,29), kun taas May et al. (n = 297) saivat kohtalaisen positiivisen korrelaation (r = 0,67) seerumin LEV:n läpilyöntikonsentraation ja ruumiinpainokiloa kohti annetun annoksen välillä. Vaikka annoksen ja LEV:n seerumin läpilyöntitasojen välillä on lineaarinen yhteys annosalueella 500-5000 mg, joissakin tutkimuksissa on kuitenkin esitetty, että LEV:n seerumipitoisuuksiin voivat vaikuttaa useat parametrit, kuten ikä, ruumiinpaino, komedikointi, maksan tai munuaisten vajaatoiminta. Lisäksi LEV-pitoisuudet riippuvat aikavälistä viimeisimmän otetun annoksen jälkeen, ja lyhyen puoliintumisajan (6-8 h) vuoksi on odotettavissa suuria vaihteluita päivän aikana; tämän seurauksena LEV:n ei-keskimääräisiä pitoisuuksia ei voitu korreloida hyvin annoksen kanssa.

LEV:n seerumipitoisuudet osoittivat mitättömän vähäistä positiivista korrelaatiota potilaiden iän kanssa, kuten myös Mathew et al. havaitsivat tutkimuksessaan (r = 0,19). Iäkkäillä potilailla seerumin LEV-pitoisuudet olivat korkeammat kuin nuoremmilla potilailla. Tämä sopii yhteen May et al. tekemän tutkimuksen kanssa, jonka mukaan iäkkäät potilaat tarvitsevat pienemmän LEV-annoksen ruumiinpainoa kohti kuin nuoret aikuiset saavuttaakseen vertailukelpoiset LEV-tasot. On päätelty, että iäkkäiden aikuisten puhdistuma (CL) on alhaisempi kuin nuorempien aikuisten, ja siksi he tarvitsevat keskimäärin 40 % pienemmän LEV-annoksen saavuttaakseen saman seerumipitoisuuden. Ikä vaikuttaa suurimmassa määrin LEV:n näennäiseen puhdistumaan, mikä näkyy ikääntyneiden 40 %:n vähenemisenä aikuisiin verrattuna. Tämä ero LEV:n seerumipitoisuudessa voi johtua siitä, että lääkkeen puhdistumisnopeus munuaisista on erilainen iän myötä.

Kolme seerumin LEV-pitoisuuksien ja sukupuolen välisestä korrelaatiosta tehtyä tutkimusta päättelivät, että sukupuolella ei ollut merkittävää vaikutusta LEV:n seerumipitoisuuksiin ja/tai puhdistumaan, mutta eräässä toisessa tutkimuksessa todettiin, että naisilla oli 12 % suurempi LEV-altistus kuin miehillä. Tässä tutkimuksessa voitiin verrata vain kahta potilasta (yksi mies ja yksi nainen), koska heidän verinäytteensä otettiin samaan aikaan (3,5 tuntia), ja naispotilaan LEV-pitoisuus oli suurempi kuin miespotilaan. Tämä saattaa johtua sukupuolten välisistä eroista ruumiinpainossa (miehet ovat painavampia), mutta vertailukelpoisten koehenkilöiden vähäisen määrän vuoksi ei voitu tehdä merkittäviä päätelmiä sukupuolen vaikutuksesta seerumin LEV-pitoisuuksiin. Radtke osoitti tutkimuksessaan (n = 391), että mahdolliset erot farmakokineettisissä parametreissa (jos niitä esiintyy) liittyvät todennäköisesti molempien sukupuolten kehonpainon eroihin, eikä niissä ole eroja, kun ne normalisoidaan kehonpainon suhteen.

Pigeolet et al. mukaan (n = 524) kehonpainolla on tilastollisesti merkitsevä vaikutus LEV:n näennäiseen plasmapuhdistumaan ja sen jakautumistilavuuteen. Ruumiinpainon pienentäminen 70 kg:sta 40 kg:aan lisäsi LEV-altistusta 16 %. Myös tässä tutkimuksessa seerumipitoisuuksien todettiin olevan korkeammat ≤60 kg:n painoisilla potilailla kuin >60 kg:n painoisilla potilailla, ja seerumin LEV-pitoisuuksien ja ruumiinpainon välinen korrelaatio oli häviävän negatiivinen verrattuna Mathew ym. havaitsemaan korrelaatioon (r = 0.12)

Tutkimuksessa (n = 24) todettiin, että sekä suun kautta otettavien että nestemäisten LEV-valmisteiden kaikki farmakokineettiset parametrit olivat bioekvivalentteja, joten annostusta ei tarvitse muuttaa, jos potilas vaihdetaan yhdestä valmisteesta toiseen. Tässä tutkimuksessa kaikki potilaat kahta lukuun ottamatta käyttivät suun kautta otettavia tabletteja. Ainoa siirappia käyttänyt potilas oli iäkäs (73-vuotias), ja hänen LEV-pitoisuutensa oli korkeampi, mikä saattoi johtua iästä. Toisaalta suonensisäistä injektiota saaneen potilaan (65-vuotias) pitoisuus oli korkea, mikä saattoi johtua myös iästä tai suuremmasta annoksesta. Näin ollen ei voitu tehdä selvää johtopäätöstä formulaatioiden vaikutuksesta LEV:n seerumipitoisuuteen.

Kaikki potilaat noudattivat lääkehoitoa, sillä heidän seerumissaan oli havaittavia LEV-pitoisuuksia, mutta he saattoivat tai eivät välttämättä noudattaneet tiukasti annostussuunnitelmaa, sillä pitoisuudet mitattiin eri aikoina lääkkeen ottamisesta ja verinäytteen ottamisesta, ja ne vaihtelivat laajasti vaihteluvälien vaihdellessa välillä 0,4-102,2 µg/ml. Tämän vaihteluvälin alapuolella olevat arvot ovat selvästi länsimaisissa tutkimuksissa vahvistetun LEV:n alemman läpimurtoalueen (ennen suunniteltua seuraavaa annosta) alapuolella (12 µg/ml), kun taas potilaiden kohtaustiheys parani edelleen.

Potilaillamme havaitun kliinisen vasteen ja LEV:n seerumikonsentraation välillä ei havaittu olevan yhteyttä. Tämä oli samanlaista kuin Sheinbergin ja muiden tekemässä tutkimuksessa (n = 50), jossa 95 prosentilla potilaista kohtaustiheys väheni yli 50 prosenttia; vain yhdellä potilaalla kohtaustiheys lisääntyi, ja kahdella potilaalla kohtaustiheys ei muuttunut LEV-hoidon aloittamisen jälkeen.

Entsyymi-indusoivien AED-lääkkeiden yhteiskäyttö vähensi LEV:n seerumikonsentraatiota verrattuna neutraalien aineettomien AED-lääkkeiden samanaikaiseen käyttöön, kun taas VA-lääkkeiden samanaikainen käyttö lisäsi LEV:n pitoisuutta . LEV:n seerumipitoisuuden pieneneminen johtuu siitä, että entsyymi-induktorien samanaikainen käyttö lisää sen puhdistumaa (CL/F), sillä entsyymi-induktoreilla on indusoituva vaikutus LEV:n metaboliaan osallistuviin entsyymeihin (plasman esteraasit, hydrolasit). Toisaalta lisääntyneeseen ruoankulutukseen liittyvä rasvoittuminen on tunnettu VA:n aiheuttama haittavaikutus. Seerumin LEV-pitoisuuksien nousu VA:n vaikutuksesta johtuu kehon vesikoostumuksen muutoksesta, koska LEV liukenee veteen. LEV:n jakautumistilavuus (V/F) pienenee VA:n vaikutuksesta.

Hirsch ym. (n = 629) osoittivat, että uneliaisuus ja psykiatriset/käyttäytymiseen liittyvät vaikutukset olivat yleisimmät LEV:n käyttöön liittyvät haittavaikutukset. Sheinberg et al. havaitsivat, että LEV:n seerumipitoisuuksien ja haittavaikutusten välillä ei ollut yhteyttä. Myös tässä tutkimuksessa havaitsimme, että yleisimmät haittavaikutukset olivat uneliaisuus ja aggressiivisuus, eikä niitä voitu suhteuttaa LEV:n seerumipitoisuuksiin.

Kään potilas ei osoittanut merkkejä mistään toksisuudesta, kuten psykoosista tai itsetuhoisuudesta. Kirjallisuudessa ei ole LEV:n seerumipitoisuuksien raja-arvoa, jonka yläpuolella toksisuutta ilmenisi. Vain kolmella potilaalla seerumin LEV-pitoisuudet ylittivät terapeuttisen läpilyöntialueen ylärajan (46 µg/ml). Koska nämä pitoisuudet on saatu 3 tunnin (87,1 µg/ml), 3,5 tunnin (73,6 µg/ml) ja 14 tunnin (102,2 µg/ml) välein lääkkeen ottamisen ja verinäytteenoton välillä, ne eivät välttämättä viittaa toksisiin pitoisuuksiin muutoinkaan.