Patanase nenäsumute

KLIININEN FARMAKOLOGIA

Toimintamekanismi

Olopatadiini on histamiini H1 -reseptoriantagonisti. Olopatadiinin antihistamininen aktiivisuus on dokumentoitu eristetyissä kudoksissa,eläinmalleissa ja ihmisillä.

Farmakodynamiikka

Kardiologiset vaikutukset

Plasebokontrolloidussa kardiovaskulaarisessa turvallisuustutkimuksessa 32terveellistä vapaaehtoista saivat 20 mg suun kautta otettua liuosta olopatadiinia kahdesti vuorokaudessa14 vuorokauden ajan (8-kertainen vuorokausiannos suositeltuun päivittäiseen nenäannokseen verrattuna). Teeman QTcF (Friderician korjausmenetelmällä sydämen sykkeen mukaan korjattu QT)-muutos lähtötilanteesta oli olopatadiinin osalta -2,7 msec ja lumelääkkeen osalta -3,8 msec. Tässä tutkimuksessa 8:lla olopatadiinilla hoidetulla koehenkilöllä QTcF-muutos lähtötilanteesta oli 30 – 60 sekuntia, 1:llä koehenkilöllä QTcF-muutos lähtötilanteesta oli yli 60 sekuntia, eikä yhdelläkään koehenkilöllä QTcF-arvot ylittäneet 500 sekuntia. 8:lla lumelääkkeellä hoidetulla koehenkilöllä QTcF-muutos lähtötilanteesta oli 30 – 60 sekuntia, yhdelläkään koehenkilöllä QTcF-muutos lähtötilanteesta oli yli 60 sekuntia, eikä yhdelläkään koehenkilöillä ollut yli 500 sekuntia ylittäviä QTcF-arvoja. 12 kuukautta kestäneessä tutkimuksessa 429vuosittaista allergista nuhaa sairastavalla potilaalla, joita hoidettiin PATANASE-nenäsumutteella 2 suihkettaper sieraimeen kahdesti vuorokaudessa, ei havaittu viitteitä olopatadiinihydrokloridin vaikutuksesta QT-ajan pidentymiseen.

Farmakokinetiikka

Olopatadiinin farmakokineettisiä ominaisuuksia tutkittiin sen jälkeen, kun olopatadiini oli annettu nenä-, suu-, laskimonsisäistä ja paikallista silmätiputkea pitkin. Olopatadiinilla oli lineaarinen farmakokinetiikka kaikilla tutkituilla reiteillä laajalla annosalueella.

Asbsorptio

Terveyskohteet: Olopatadiini imeytyi ja yksilölliset huippupitoisuudet plasmassa havaittiin 30 minuutin ja 1 tunnin välillä kahdesti päivässä annettavan PATANASE-nenäsumutteen intranasaalisen annon jälkeen. Olopatadiinin keskimääräinen (± SD) vakaan tilan huippupitoisuus plasmassa (Cmax) oli 16,0 ± 8,99 ng/ml. Systeeminen altistuminen käyrän alle jäävällä pinta-alalla (AUC0-12) mitattuna oli keskimäärin66,0 ± 26,8 ng-h/ml. Intranasalolopatadiinin keskimääräinen absoluuttinen biologinen hyötyosuus on 57 %. Keskimääräinen kertymissuhde PATANASE-nenäsumutteen moninkertaisen intranasaalisen annostelun jälkeen oli noin 1,3.

Seasonal Allergic Rhinitis (SAR) -potilaat: Olopatadiinin systeeminen altistuminen SAR-potilailla kahdesti päivässä annettavan PATANASE-nenäsumutteen intranasaalisen annostelun jälkeen oli verrattavissa terveillä koehenkilöillä havaittuun altistumiseen. Olopatadiini imeytyi, ja huippupitoisuudet plasmassa havaittiin 15 minuutin ja 2 tunnin välillä. Keskimääräinen vakaan tilan Cmax oli 23,3 ± 6,2 ng/ml ja AUC0-12 oli keskimäärin 78,0 ± 13,9 ng-h/ml.

Jakaantuminen

Olopatadiinin sitoutuminen proteiineihin oli kohtalaista noin 55 %:lla ihmisen seerumissa, ja se oli riippumaton lääkeaineen pitoisuudesta välillä 0,1-1000 ng/ml. Olopatadiini sitoutui pääasiassa ihmisenerumin albumiiniin.

Metabolia

Olopatadiini ei metaboloidu laajasti. Olopatadiinin oraalisen annon jälkeisten plasmametaboliittiprofiilien perusteella ihmisen plasmassa kiertää ainakin kuusi pientä metaboliittia.Olopatadiinin osuus plasman kokonaisradioaktiivisuuden huipusta on 77 % ja kaikkien metaboliittien yhteenlaskettu osuus oli < 6 %. Kaksi näistä on tunnistettu olopatadiinin N-oksidiksi ja N-desmetyyliolopatadiiniksi. Ihmisen sytokromi P450 -isoentsyymeillä (CYP) ja flaviinia sisältävillä monooksygenaaseilla (FMO) tehdyissä in vitro -tutkimuksissa N-desmetyyliolopatadiinin (Ml) muodostumista katalysoi pääasiassa CYP3A4, kun taas olopatadiinin N-oksidin (M3) muodostumista katalysoivat pääasiassaFMO1 ja FMO3. Olopatadiini ei 33 900 ng/ml:n pitoisuuksiin asti estänyt CYP1A2:n, CYP2C9:n, CYP2C19:n, CYP2D6:n, CYP2E1:n ja CYP3A4:n spesifisten substraattien metaboliaa in vitro. Olopatadiinin ja sen metaboliittien potentiaalia toimia CYP-entsyymien indusoijina ei ole arvioitu.

Eliminoituminen

Olopatadiinin eliminaation puoliintumisaika plasmassa on 8-12 tuntia. Olopatadiini eliminoituu pääasiassa virtsaan erittymisen kautta.noin 70 % suun kautta otetusta olopatadiinihydrokloridiannoksesta poistui virtsaan ja 17 % ulosteeseen. Ensimmäisen 24 tunnin aikana virtsaan palautuneesta lääkeaineesta 86 % oli muuttumatonta olopatadiinia ja loppuosa koostui olopatadiini-N-oksidista ja N-desmetyyliolopatadiinista.

Erityisväestö

Maksan vajaatoiminta: Erityistä farmakokineettistä tutkimusta, jossa olisi tutkittu maksan vajaatoiminnan vaikutusta, ei tehty. Koska polopatadiinin metabolia on vähäinen eliminaatioreitti, PATANASE-nenäsumutteen annosteluohjelmaa ei ole syytä muuttaa potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta.

Munuaisten vajaatoiminta: Molopatadiinin keskimääräiset Cmax-arvot intranasaalisten kerta-annosten jälkeen eivät eronneet merkittävästi terveiden koehenkilöiden (18,1 ng/ml) ja lievää, keskivaikeaa ja vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden välillä (vaihteluväli 15,5-21,6 ng/ml). Keskimääräinen plasman AUC0-12 oli kaksinkertainen potilailla, joilla oli vaikea vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min/1,73 m²). Näillä potilailla polopatadiinin tasaisen tilan huippupitoisuudet plasmassa ovat noin 10-kertaisesti pienemmät kuin korkeampien, kahdesti vuorokaudessa suun kautta otettujen 20 mg:n annosten jälkeen havaitut pitoisuudet, jotka olivat hyvin siedettyjä. Nämä havainnot osoittavat, että PATANASE-nenäsumutteen annostelua ei ole syytä muuttaa potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta.

Sukupuoli: Keskimääräinen systeeminen altistus (Cmax ja AUC0-12)naispuolisilla SAR-potilailla olopatadiinin moninkertaisen annon jälkeen oli 40 % ja 27 % korkeampi kuin miespuolisilla SAR-potilailla havaitut arvot.

Rotu: Rodun vaikutuksia olopatadiinin farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu riittävästi.

Aikä: 6-11-vuotiaat pediatriset potilaat: Olopatadiinin, olopatadiini-N-oksidin jaNdesmetyyliolopatadiinin systeemistä farmakokinetiikkaa 6-11-vuotiailla potilailla karakterisoitiin käyttämällä tietoja 42 pediatrisesta potilaasta, joille annettiin PATANASE-nenäsumutetta, yksisuihke sieraimeen kahdesti vuorokaudessa kahdesti vuorokaudessa vähintään 14 päivän ajan. Olopatadiinin keskimääräinen Cmax (15,4 ± 7,3 ng/ml) oli noin 2-kertainen verrattuna aikuisilla havaittuun (78,0 ± 13,9 ng-h/ml). Olopatadiini-N-oksidin Cmax ja AUC0-12 olivat verrattavissa aikuisilla havaittuihin. N-desmetyyliolopatadiinin Cmax- ja AUC0-12-arvot ovat noin 18 % ja 37 % korkeammat kuin aikuisilla havaitut arvot.

Pediatriset potilaat 2-5-vuotiaina: Olopatadiinin, olopatadiini-N-oksidin ja N-desmetyyliolopatadiinin systeemistä farmakokinetiikkaa karakterisoitiin käyttämällä populaatiofarmakokineettisiä menetelmiä, joita sovellettiin harvalukuisiin tietoihin (noin 5 näytettä potilasta kohti), jotka saatiin 66:lta pediatriselta potilaalta (2-6-vuotiaat), joille annettiin puolet suositellusta aikuisten annoksesta (1 suihke sieraimeen) PATANASE-nenäsumutetta kahdesti vuorokaudessa vähintään 14 vuorokauden ajan. Olopatadiinin keskimääräinen Cmax oli 13,4 ± 4,6 ng/ml ja AUC0-12 75,0 ± 26,4 ng*hr/ml. Olopatadiini N-oksidin ja Ndesmetyyliolopatadiinin keskimääräiset Cmax- ja AUC0-12-arvot olivat samankaltaiset kuin 6-11-vuotiailla potilailla.

Lääkeinteraktiotutkimukset

Lääkeinteraktioita maksaentsyymien estäjien kanssa ei ole odotettavissa, koska olopatadiini eliminoituu pääasiassa munuaiserityksen kautta.Olopatadiini ei estänyt CYP1A2:n, CYP2C9:n, CYP2C19:n, CYP2D6:n, CYP2E1:n ja CYP3A4:n spesifisten substraattien in vitro -metaboliaa. Näiden tietojen perusteella ei ole odotettavissa lääkeaineinteraktioita, joihin liittyy P450-inhibitio. Koska olopatadiini sitoutuu proteiineihin (55 %), lääkeaineinteraktioita plasman proteiineista siirtymisen kautta ei myöskään odoteta.

Toksikologia eläimillä

Reproduktiotoksikologiset tutkimukset

Olopatadiini ei ollut teratogeeninen kaneilla ja rotilla enintään 400 tai 600 mg/kg/vrk:n annoksilla (noin 1 400 ja 1 000 kertaa aikuisten MRHD mg/m²:n perusteella). Kaneilla havaittiin kuitenkin elävien sikiöiden lukumäärän vähenemistä suun kautta otetuilla 25 mg/kg:n annoksilla (noin 88 kertaa aikuisten MRHD-arvo amg/m²:n perusteella) ja sitä suuremmilla annoksilla ja rotilla suun kautta otetuilla 60 mg/kg:n annoksilla (noin 100 kertaa aikuisten MRHD-arvo mg/m²:n perusteella) ja sitä suuremmilla annoksilla. Rotilla pentujen elinkelpoisuus ja ruumiinpaino pienenivät 4. päivänä synnytyksen jälkeen annoksilla 60 mg/kg (noin 100 kertaa aikuisten MRHD-arvo mg/m²:n perusteella) ja sitä suuremmilla suun kautta otetuilla annoksilla, mutta annoksella 20 mg/kg (noin 35 kertaa aikuisten MRHD-arvo mg/m²:n perusteella) ei havaittu vaikutusta elinkelpoisuuteen.

Kliiniset tutkimukset

Aikuiset ja nuoret 12-vuotiaat ja sitä vanhemmat potilaat

PATANASE-nenäsumutteen tehoa ja turvallisuutta arvioitiin kolmessa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, rinnakkaisryhmiin perustuvassa, monikeskuksisessa, lumelääkkeellä (kantaja-aineena oleva nenäsumute) kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa, joiden kesto oli 2 viikkoa ja joissa tutkittiin aikuis- ja nuorisopotilaita, jotka olivat vähintään 12 vuotta ja joilla oli oireet kausiluontoisesta allergisesta nuhasta. Kolme kliinistä tutkimusta tehtiin Yhdysvalloissa, ja niihin osallistui 1598 vähintään 12-vuotiasta potilasta (556 miestä ja 1042 naista). Näissä kolmessa tutkimuksessa 587 potilasta hoidettiin PATANASE-nenäsumutteella 0,6 %, 418 potilasta hoidettiin PATANASE-nenäsumutteella 0,4 % ja 593 potilasta hoidettiin kantaja-aineena olevalla nenäsumutteella. Tehokkuuden arviointi perustui siihen, että potilas kirjasi neljä yksittäistä nenän oireilua (nenän tukkoisuus, nuha, nenän kutina ja aivastelu) kategorisella asteikolla 0-3 (0 = ei ole, 1 = lievä, 2 = keskivaikea, 3 = vakava) heijastavina tai välittöminä pisteinä. Heijastava pisteytys edellytti, että potilaat kirjasivat oireiden vaikeusasteen edellisen 12 tunnin ajalta; hetkellinen pisteytys edellytti, että potilaat kirjasivat oireiden vaikeusasteen kirjaamishetkellä. Ensisijainen tehoa mittaava päätetapahtuma oli ero lumelääkkeeseen verrattuna aamun ja illan reflektiivisen nenän oireiden kokonaispistemäärän (rTNSS) keskiarvon prosentuaalisessa muutoksessa lähtötasosta kahden viikon hoitojakson aikana. Kaikissa kolmessa tutkimuksessa PATANASE-nenäsumutteella (kaksi suihkausta sieraimeen kahdesti päivässä) hoidetuilla potilailla rTNSS-arvot laskivat tilastollisesti merkitsevästi enemmän kuin vehiclenasaalisuihkeella hoidetuilla potilailla. Kahden edustavan tutkimuksen rTNSS-tulokset esitetään taulukossa 3.

Taulukko 3: Keskimääräinen heijastava nenän oireiden kokonaispistemäärä (rTNSS) aikuisilla ja nuorilla potilailla, joilla on kausiluonteista allergista nuhaa

	Hoito	N	Baseline	Muutos lähtötasosta	Ero lumelääkkeeseen
					Estimaatti	95% CI	p-arvo
Tutkimus 1	PATANASE nenäsumute 0.6%	183	8.71	-3.63	-0.96	(-1.42, -0.51)	< 0.0001
	PATANASE nenäsumute 0.4%	188	8.9	-3.38	-0.71	(-1.17, -0.26)	0.0023
	Vehikkeli nenäsumute	191	8.75	-2.67						Tutkimus 2	PATANAASE nenäsumute 0.6 %	220	9.17	-2.9	-0.98	(-1.37, -0.59)	<
PATANASE nenäsumute 0.4%	228	9.26	-2.63	-0.72	(-1.11, -0.33)	0.0003
Vehicle nenäsumute	223	9.07	-1.92

Sekundaarendpisteinä arvioitiin silmien kutinaa ja silmien vetisyyttä, mutta silmien punoitusta ei arvioitu. Kahdessa tutkimuksessa PATANASE-nenäsumutteella hoidetuilla potilailla kutisevien silmien ja vetisten silmien heijastusoireiden pistemäärät vähenivät merkitsevästi enemmän kuin kantaja-aineena käytetyllä nenäsumutteella.

Kaksi viikkoa kestäneissä kausiallergiatutkimuksissa vaikutuksen alkamista arvioitiin myös välittömillä TNSS-arvioinneilla kaksi kertaa vuorokaudessa ensimmäisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen. Näissä tutkimuksissa vaikutuksen alkaminen todettiin 1 vuorokauden kuluttua annostelusta. Vaikutuksen alkamista arvioitiin kolmessa ympäristöaltistusyksikkötutkimuksessa PATANASE-nenäsumutteen kerta-annoksilla.Näissä tutkimuksissa kausiluonteista allergista nuhaa sairastavat potilaat altistettiin korkeille siitepölypitoisuuksille ympäristöaltistusyksikössä, minkä jälkeen heitä hoidettiin joko PATANASE-nenäsumutteella tai kantaja-aineena olevalla nenäsumutteella, kaksi suihkausta kumpaankin sieraintenaukosta, minkä jälkeen he ilmoittivat itse allergiaoireensa tunti tunnilta välittömien pisteiden muodossa seuraavien 12 tunnin ajan. PATANASE-nenäsumutteen 0,6 %:n vaikutuksen todettiin alkavan 30 minuutin kuluttua annostelusta ympäristöaltistusyksikössä.

Pediatriset potilaat 6-11-vuotiaina

Olopatadiinin nenäsumutteella suoritettiin kolme kliinistä tutkimusta, joiden kesto oli 2 viikkoa ja jotka koskivat kausiluonteista allergista nuhaa sairastavia 6-11-vuotiaita potilaita. Patanase-nenäsumutteen tehoa arvioitiin kahdessa kolmesta tutkimuksesta. Toinen tehoa osoittaneista kahdesta tutkimuksesta oli satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, rinnakkaisryhmiin perustuva, monikeskuksinen, lumelääkkeellä (lääkeainetta sisältävä nenäsumute) kontrolloitu kliininen tutkimus, joka kesti kaksi viikkoa ja johon osallistui 1188 lasta iältään 6 – < 12 vuotta, joilla oli kausiluonteista allergista nuhaa. Tehon arviointi perustui siihen, että potilas/huoltaja kirjasi neljä yksittäistä nenäoireita (nenän tukkoisuus, nuha, nenän kutina ja aivastelu) kategorisella asteikolla 0-3 (0 = ei esiinny, 1 = lievä, 2 = keskivaikea, 3 = vakava) heijastavina tai hetkellisinä pisteinä. Heijastava pisteytys kattoi oireiden vakavuuden edeltävien 12 tunnin aikana; hetkellinen pisteytys kattoi oireiden vakavuuden kirjaamishetkellä. Ensisijainen tehon päätetapahtuma oli potilaan/huoltajan ilmoittamien aamu- ja ilta-aikojen reflektiivisten nenäoireiden kokonaispisteiden (rTNSS) keskiarvon prosentuaalinen muutos lähtötasosta kahden viikon hoitojakson aikana. Potilailla, joita hoidettiin PATANASE-nenäsumutteella, 1 tai 2 suihketta sieraimeen kahdesti vuorokaudessa, rTNSS-arvot laskivat tilastollisesti merkitsevästi enemmän kuin kantaja-aineena käytetyllä nenäsumutteella. rTNSS-arvoja koskevat tulokset on esitetty taulukossa 4.

Taulukko 4: Keskimääräinen heijastava nenäoireiden kokonaispistemäärä (rTNSS) lapsipotilailla, jotka saivat 6-11-vuotiailla, joilla on kausiluonteinen allerginen nuha

Hoito	N	Baseline	Muutos lähtötasosta	Ero lumelääkkeeseen
				Estimaatti	95% CI	p-arvo
PATANASE nenäsumute 0.6 %, 1 suihke sieraimeen kahdesti päivässä	294	8.99	-2.24	-0.55	(-0.90, -0.19)	0.0015
Vehicle nenäsumute, 1 suihke sieraimeen kahdesti päivässä	294	9.09	-1.7

Silmien kutinaa ja vetisiä silmiä arvioitiin toissijaisina päätetapahtumina samassa tutkimuksessa, mutta silmien punoitusta ei arvioitu. PATANASE-nenäsumutteella hoidetuilla potilailla kutisevien silmien ja vetisten silmien heijastusoireiden pistemäärät pienenivät merkitsevästi enemmän kuin vertailuaineena käytetyllä nenäsumutteella.