Oppia Avandia-kiistasta
A1C-arvon alentaminen ei välttämättä riitä.
DCCT ja UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) osoittivat, että intensiivinen hoito A1C:n alentamiseksi vähensi nefropatian, retinopatian ja neuropatian riskiä tyypin 1 (3) ja tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla (11,12). Kliinistä hyötyä on raportoitu myös akarboosista (13,14). DCCT-tutkimuksen perusteella FDA hyväksyi A1C:n korvaavaksi merkkiaineeksi diabeteksen hoitoon tarkoitettujen uusien lääkkeiden hyväksymisessä. Hyväksymisstandardeista keskusteltiin FDA:n neuvoa-antavan komitean kokouksessa maaliskuussa 1998. Vaikka FDA ei koskaan antanut teollisuudelle ohjeita diabeteksen hoitoon tarkoitettujen lääkkeiden kehittämistä varten, neuvoa-antavassa komiteassa käsitellyn ohjeluonnoksen pääkohdat sisällytettiin suurelta osin Euroopan lääkearviointiviraston (EMEA) käyttämiin standardeihin, jotka on julkaistu EMEA:n verkkosivuilla vuodesta 2002 lähtien.
Toisin kuin vanhempien lääkeaineiden, TZD-lääkkeiden käytön ei ole osoitettu vähentävän diabeteksen komplikaatioiden riskiä. Kliinisen hyödyn oletettiin seuraavan A1C-arvon alenemisen seurauksena. Koska suoraa näyttöä hyödystä ei ole, raportti, jossa väitetään rosiglitatsonin lisäävän sydänlihasiskemian riskiä, oli erityisen huolestuttava.
Tulostutkimukset on otettava huomioon.
Poikkeavuus, jonka mukaan muraglitatsari ja rosiglitatsoni alensivat glukoosipitoisuutta, mutta näyttivät lisäävän sydäniskemian riskiä, on saanut Psatyn ja Furburgin (6) vaatimaan, että suuret, pitkäaikaiset satunnaistetut kliiniset tutkimukset on saatava valmiiksi mahdollisimman pian uuden diabeteslääkkeen hyväksymisen jälkeen, jotta voidaan selvittää uuden hoidon terveyshyödyt ja riskit. Nämä kirjoittajat ovat aiemmin varoittaneet sijaistulospisteiden kritiikittömästä hyväksymisestä (15) ja huomauttaneet hiljattain, että American Diabetes Association myöntää, että A1C:n alentaminen makrovaskulaaristen sairauksien ehkäisemiseksi perustuu pikemminkin epidemiologisiin tutkimuksiin kuin kontrolloituihin kliinisiin tutkimuksiin (16).
Vaikka myönnänkin pitkäaikaisten lopputulostutkimusten tarpeellisuuden, minulla on vain vähän epäilyksiä siitä, etteivätkö hyperglykemiat sinänsä olisi haitallisia. Vaatimus siitä, että ennen hyväksyntää on suoritettava tulostutkimus, viivästyttäisi uusien lääkkeiden hyväksyntää. Mielestäni tyypin 2 diabeteksen hoitoon tarkoitettujen lääkkeiden hyväksynnän pitäisi jatkossakin perustua A1C-arvon muutokseen, mutta ennen hyväksyntää olisi tehtävä erityinen turvallisuustutkimus. Lisäturvallisuustietoja olisi saatava jatkamalla keskeisiä tutkimuksia kahdella vuodella hyväksymispäivän jälkeen.
Voi olla tarkoituksenmukaista, että FDA vaatii hyväksynnän ehtona sitoutumista tulostutkimuksen aloittamiseen. Tämän vaatimuksen olisi kuitenkin perustuttava kyseiseen lääkkeeseen liittyviin turvallisuusongelmiin. On kohtuutonta odottaa, että yksittäisen lääkevalmistajan odotetaan kantavan taakan diabeteksen ja sydänsairauksien välisen yhteyden luonteen kaltaisiin perustavanlaatuisiin kysymyksiin vastaamisesta. Kansallisten terveysinstituuttien rahoittamassa ACCORD-tutkimuksessa (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) pyritään vastaamaan tällaisiin kysymyksiin.
Onnistuneen lopputulostutkimuksen suorittaminen edellyttää tietoa siitä, mitä lopputuloksia on mitattava, mikä on kiinnostava väestö, kuinka usein näitä lopputuloksia esiintyy testattavassa väestössä ja mitkä ovat asianmukaiset vertailukohteet. Tämäntyyppisessä tutkimuksessa on kaksi peruslähestymistapaa. Pioglitatsonin ja rosiglitatsonin valmistajat käyttivät kumpikin erilaisia lähestymistapoja pitkäaikaistulosten mittaamiseen. Kumpikaan ei ole onnistunut (17,18).
Yksi lähestymistapa on plasebokontrolloitu tutkimus, jossa uusi aine lisätään taustahoitoon. Tämän rakenteen ongelmana on, että kaikki uudella lääkkeellä havaitut hyödyt voidaan katsoa johtuvan pikemminkin hyperglykemian paremmasta hallinnasta sinänsä kuin uuden lääkkeen erityisestä vaikutuksesta. Näin ollen PROactive-tutkimus (PROspective pioglitAzone Clinical Trial in macroVascular Events) vahvisti pitkälti Yhdistyneen kuningaskunnan PDS-tutkimuksen havainnon, jonka mukaan verenpaineen ja glukoosipitoisuuden alentaminen vähentää diabeteksen komplikaatioiden riskiä (19). Vaihtoehtoinen lähestymistapa on verrata kahta hoito-ohjelmaa, joiden uskotaan olevan yhtä tehokkaita hyperglykemian hallinnassa. Ongelmana tässä on, että vertailua varten ei ole olemassa kultaista standardia. RECORD-tutkimuksessa (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes) rosiglitatsonia ja metformiinia verrattiin sulfonyyliureaan ja metformiiniin. Ei kuitenkaan ole näyttöä siitä, että sulfonyyliurea ja metformiini vähentäisivät sydän- ja verisuonitautien päätetapahtumia. Lisäksi potilaan hyvän hoidon voidaan olettaa vähentävän tilastollista tehoa, koska kiinnostavan haittatapahtuman esiintyminen on epätodennäköisempää kuin aiemmin luultiin.
Avandia-hakemuksen alun perin tarkastaneena FDA:n lääketieteellisenä virkailijana suosittelin, että markkinoille saattamisen jälkeinen turvallisuustutkimus olisi hyväksynnän ehtona. Tämä suositus perustui siihen, että sydämen iskeemiset tapahtumat, painonnousu ja lipidimuutokset olivat epätasapainossa 6-12 kuukautta kestäneissä kontrolloiduissa tutkimuksissa (20). Kongressiedustaja Waxman totesi FDA:n hallinnon epäonnistuneen siinä, että turvallisuustutkimusta ei tehty (21). Toisaalta markkinoille saattamisen jälkeinen tutkimus, A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT), on tuottanut hyödyllisiä turvallisuustietoja, vaikka sen ensisijaisena tavoitteena olikin tehon pysyvyyden arviointi. Troglitatsoni oli poistettu markkinoilta, koska maksan vajaatoiminnan riski oli liian suuri (22). ADOPT-tutkimus osoitti kuitenkin, että rosiglitatsonin krooninen käyttö oli maksalle turvallista. Erityisen kiinnostavaa on ADOPT:n havainto, jonka mukaan rosiglitatsoni lisää murtumariskiä postmenopausaalisilla naisilla (23). Sama havaittiin pioglitatsonista PROactive-tutkimuksessa, joka oli pitkäaikaistutkimus, jonka tarkoituksena oli tutkia sydänvaikutuksia (24). Lisääntynyt murtumariski oli odottamaton, ja se osoittaa, että markkinoille tulon jälkeisessä turvallisuustutkimuksessa on käytettävä laajaa verkkoa.
Yhdistelmähoitotutkimuksia on arvioitava uudelleen.
Troglitatsoni hyväksyttiin alun perin käytettäväksi yhdessä insuliinin kanssa. Monoterapian ja käytön sulfonyyliureoiden kanssa indikaatiot seurasivat. Troglitatsonia ei koskaan merkitty lisättäväksi metformiinimonoterapiaan. Sitä vastoin rosiglitatsoni hyväksyttiin alun perin metformiinimonoterapiaan. Näin ollen näyttää siltä, että rosiglitatsonin kehittämiseksi valitun polun taustalla on suurelta osin ollut pikemminkin halu täyttää markkinoilla oleva tyhjiö (TZD ja metformiini) kuin troglitatsonin ja rosiglitatsonin väliset farmakologiset erot.
Se, että sponsorit pyrkivät kehittämään uusia lääkkeitä täyttääkseen markkinointitason tyhjiön, voi osittain johtua FDA:sta. Nykyisten standardien mukaan kliinisiä tutkimuksia tarvitaan kaikissa tilanteissa, joissa lääkkeitä aiotaan käyttää: monoterapia ja yhdistelmät metformiinin, sulfonyyliurean, insuliinin jne. kanssa. Tätä lähestymistapaa on harkittava uudelleen. Ei ole olemassa esimerkkejä hyväksytyistä lääkkeistä, jotka ovat olleet tehokkaita monoterapiana tai yhdistelmänä metformiinin kanssa, mutta eivät ole olleet tehokkaita yhdistelmänä muiden aineiden kanssa. Näin ollen vaikuttaisi olevan tarpeetonta vaatia tehokkuustutkimuksia jokaista tilannetta varten. Sen sijaan turvallisuuskysymyksiä on ilmennyt joissakin tilanteissa mutta ei toisissa. Esimerkiksi kongestiivinen sydämen vajaatoiminta ilmeni ongelmana rosiglitatsonin ja insuliinin yhdistelmää koskevissa tutkimuksissa mutta ei rosiglitatsonin monoterapiaa koskevissa tutkimuksissa. On myös huomattava, että uuden lääkkeen tehon arviointi insuliinihoitoisilla potilailla on ongelmallista, koska insuliiniannosta on säädettävä glykemian muutosten perusteella. Näistä syistä yhdistelmäkokeet insuliinin kanssa olisi rakennettava turvallisuuden arvioimiseksi.