OMIM Entry – # 610883 – POTOCKI-LUPSKI SYNDROME; PTLS

TEKSTI

Tässä merkinnässä käytetään numeromerkkiä (#), koska Potocki-Lupskin oireyhtymä (PTLS) on vierekkäisten geenien oireyhtymä, joka johtuu kromosomin 17p11 duplikaatiosta.2.

Vrt. myös Smith-Magenisin oireyhtymä (SMS; 182290), joka liittyy kromosomin 17p11 vastavuoroiseen deleetioon.2 ja jolla on päällekkäisiä kliinisiä piirteitä.

Potocki-Lupskin oireyhtymä on kehityshäiriö, jolle on ominaista hypotonia, kyvyttömyys kukoistaa, älyllinen jälkeenjääneisyys, laaja-alaiset kehityshäiriöt ja synnynnäiset poikkeavuudet. Kaikki raportoidut tapaukset ovat esiintyneet sporadisesti ilman, että vanhempien alkuperä olisi ollut vääristynyt. Suurin osa duplikaatioista on kooltaan 3,7 Mb, ja ne voidaan tunnistaa vain vertailevan genomihybridisaatioanalyysin (CGH) avulla. Noin 60 prosentilla PTLS-potilaista on kromosomin 17p11.2 mikroduplikaatio, joka on vastavuoroinen SMS:n yleiseen toistuvaan 3,7 Mb:n mikrodeleetioon nähden (yhteenveto: Shchelochkov ym., 2010).

Brown ym. (1996) kuvasivat kaksi toisiinsa liittymätöntä miestä, joilla oli kehitysviivästymä ja lieviä dysmorfisia kasvonpiirteitä, jotka liittyivät duplikaatioon kromosomissa 17p11.2. Duplikoituneen alueen laajuus määritettiin käyttämällä yhden kopion DNA-koettimia, ja se vahvistettiin fluoresenssi-in-situ-hybridisaatiolla. Brown ym. (1996) nostivat esiin kysymyksen siitä, oliko kyseessä Smith-Magenisin oireyhtymän deleetion vastavuoroisuus.

Potocki ym. (2000) raportoivat seitsemästä kehitysviiveen vuoksi arvioidusta sukuun liittymättömästä potilaasta, joilla oli de novo -duplikaatioita samalta alueelta, joka oli poistettu SMS:ssä. Kliinisiin piirteisiin kuuluivat lievä kehitysvammaisuus, käyttäytymispoikkeavuudet, kuten tarkkaavaisuushäiriö, hyperaktiivisuus ja autismi, lyhytkasvuisuus ja hammaspoikkeavuudet, kuten hampaiden virheasento ja ahtaat hampaat. Kahdella potilaalla oli dysmorfinen kasvonpiirre, johon kuului kolmiomainen kasvonpiirre, sileä suulakihalkio, korkeakaarinen suulakihalkio, otsapoimu sekä alaleuan ja yläleuan hypoplasia. Kolmannella potilaalla oli submukoottinen suulakihalkio ja kaksihaarainen uvula. Yleisesti ottaen fenotyyppi oli kuitenkin lievempi kuin SMS-deleetio-oireyhtymässä.

Potocki ym. (2007) tekivät systemaattisia monialaisia kliinisiä arvioita 10 koehenkilön osajoukolle, mukaan lukien yhdelle koehenkilölle, jolla oli pienin siihen mennessä tunnistettu duplikaatio. Kehitysviiveen, kielellisten häiriöiden ja kognitiivisten häiriöiden lisäksi PTLS:n yleisimpiä kliinisiä piirteitä olivat hypotonia, huono ruokinta ja menestymishäiriö imeväisiässä, suun ja nielun toimintahäiriö, autistiset piirteet, obstruktiivinen ja sentraalinen uniapnea, rakenteelliset sydän- ja verenkiertoelimistön poikkeavuudet, elektroenkefalogrammipoikkeavuudet (EEG) ja hypermetropia. Ominaisuuksia, joita raportoitiin yli 50 prosentilla potilaista, joilla oli vastavuoroinen SMS-deleetio, ei havaittu tai niitä esiintyi vain harvoin 17p11.2:n duplikaatio-oireyhtymässä, mukaan lukien lyhytkasvuisuus, kuulon heikkeneminen, otolaryngologiset poikkeavuudet, silmäpoikkeavuudet, kuten likinäköisyys ja iiriksen hamartomata, virtsa- ja sukupuolielimiin ja/tai munuaisiin liittyvät poikkeavuudet, kliinisesti merkittävä skolioosi ja hyperkolesterolemia. Potocki ja muut (2007) esittivät, että suurimmalla osalla PTLS-potilaista oli autistisen spektrin häiriön piirteitä.

Greco ym. (2008) raportoivat kolmesta tytöstä, joilla oli PTLS ja kromosomin 17p11.2 de novo -duplikaatio. Kliinisiin piirteisiin kuuluivat vastasyntyneen hypotonia, menestymishäiriö ja vakava kielellinen viive. Tytöillä oli vaihtelevia dysmorfisia piirteitä, kuten kolmiomaiset kasvot, mikrokefalia, trigonokefalia, hypertelorismi ja litteä philtrum. Yleisiä piirteitä olivat leveä nenäsilta, epikanttaalipoimut, karsastus, suuri suu, käsien leveät kolmannet falangit ja suurentunut väli ensimmäisen ja toisen varpaan välillä. Kognitiiviset testit osoittivat vaikeaa, keskivaikeaa ja lievää kehitysvammaisuutta. Toisin kuin Potocki ym. (2007) havaitsivat, yhdelläkään näistä kolmesta tytöstä ei ollut autismin piirteitä useilla diagnostisilla asteikoilla.

Franciskovich ym. (2020) tekivät katsauksen 37:stä 4-37-vuotiaasta henkilöstä, joilla oli PTLS, arvioidakseen lyhytkasvuisuuden esiintyvyyttä ja etiologiaa. Yhdeksällä 37 henkilöstä oli lyhytkasvuisuus, ja kasvuhormonin (GH; 139240) puutos diagnosoitiin laboratoriokokeiden perusteella kahdella heistä. Kuudella kahdeksasta testatusta lyhytkasvuisesta potilaasta todettiin viivästynyt luuston ikä. Viidelle potilaalle 9:stä annettiin GH-hoitoa, mukaan lukien 2 potilaalle, joilla oli GH:n puutos, ja kaikkien 5:n lineaarinen kasvu parani. Potilaat, joita ei hoidettu GH-hoidolla, jäivät pituuden osalta alle kahden keskihajonnan. Yhdellä kasvuhormonin puutosta sairastavista potilaista tehtiin aivojen magneettikuvaus, jossa näkyi pieni aivolisäke, ektooppinen aivolisäkkeen takaosan kudos ja aivolisäkkeen varren puuttuminen. Tällä potilaalla oli myös lisämunuaisen vajaatoiminta ja hypoglykemia. Franciskovich ja muut (2020) päättelivät, että kasvuhormonin puutos on PTLS:n kliininen piirre, joka voi esiintyä hypoglykemian ja muiden aivolisäkkeen poikkeavuuksien kanssa tai ilman niitä, ja he suosittelivat endokrinologisen arvioinnin harkitsemista PTLS:ää sairastaville henkilöille, joilla on lyhytkasvuisuus, joka ei muutoin johdu puutteellisesta ravitsemuksesta, gastroesofageaalisesta refluksihäiriöstä tai hypotoniasta.

Pulssikenttägeelielektroforeesin (PFGE) avulla Potocki ym. (2000) tunnistivat jokaiselta tutkimaltaan potilaalta, jolla oli useita synnynnäisiä poikkeavuuksia ja älyllinen jälkeenjääneisyys, yksilöllisen, näennäisesti samankokoisen junktion fragmentin. Molekulaariset lisäanalyysit viittasivat siihen, että de novo 17p11.2 -duplikaatio oli mieluiten isänpuoleista alkuperää, syntyi epätasa-arvoisesta risteytymisestä, joka johtui rinnakkaisten toistogeenisten geeniryhmien välisestä homologisesta rekombinaatiosta, ja edustaa todennäköisesti SMS-deleetion vastavuoroisen rekombinaation tuotetta.

Potocki ym. (2007) raportoivat 35 henkilön molekyylianalyysit, joilla oli dup(17)(p11.2p11.2). Näistä koehenkilöistä 22:lla oli ”yleinen” duplikaatio (noin 3,7 Mb) ja 13:lla ei-toistuva duplikaatio, jonka koko vaihteli 1,3:sta 15,2 Mb:iin useiden riippumattomien molekyylimääritysten perusteella.

Zhang ym. (2010) tunnistivat harvinaisen toistuvan 5 Mb:n suuruisen duplikaation kromosomissa 17p11.2 kahdella (2,7 %) 74:stä PTLS:ää sairastavasta potilaasta, joista 35:lle ei ollut tehty molekyylitason karakterisointia. Tämä duplikaatio oli vastakohta SMS-potilailla havaitulle harvinaiselle 5 Mb:n deleetiolle (Shaw ym., 2004). Duplikoitunut alue käsitti koko yleisen 3,7 Mb:n duplikaation, eikä PTLS-potilailla ollut muita kliinisiä piirteitä. Lisäanalyysi osoitti, että duplikaatioilla oli sama rekombinaation hotspot kuin vastavuoroisella SMS-assosioituneella deleetiolla, ja ne esiintyivät hiljattain määritellyn allelisen homologisen rekombinaation (AHR) hotspot-assosioituneen sekvenssimotiivin läheisyydessä. Muista Zhangin ja muiden (2010) tutkimista luonnehtimattomista PTLS-potilaista 25:llä oli yhteinen 3,7 Mb:n duplikaatio, ja 8:lla oli muita kuin toistuvia duplikaatioita, joissa oli jatkuvaa kopiolukumäärän lisääntymistä ja joiden koko vaihteli 0,41:stä 13,3 Mb:iin. Neljällä (50 %) kahdeksasta ei-toistuvasta duplikaatiosta oli monimutkaisia 17p:n uudelleenjärjestelyjä, jotka liittyivät replikaatioon perustuviin mekanismeihin. Yhdessä aiemmin raportoitujen PTLS-duplikaatioiden kanssa, jotka edustavat yhteensä 74 tapausta, Zhang ym. (2010) päättelivät, että 50:llä (67,6 %) on yleisiä toistuvia duplikaatioita, 2:lla (2,7 %) harvinaisia toistuvia duplikaatioita ja 22:lla (29,7 %) ei-toistuvia duplikaatioita. Näin ollen noin 70 prosenttia PTLS-duplikaatioista on toistuvia ja tapahtuu NAHR-mekanismin avulla. Pienin päällekkäisyysalue supistui 125 kb:iin kromosomissa 17p11.2, johon kuului RAI1-geeni (607642), mikä viittaa siihen, että tämä geeni on pääasiassa vastuussa fenotyypistä.

Kaminsky ym. (2011) esittivät siihen mennessä suurimman kopiolukuvarianttien tapaus-kontrollitutkimuksen, joka käsitti 15 749 International Standards for Cytogenomic Arrays -standardin mukaista tapausta ja 10 118 julkaistua kontrollia, keskittyen toistuviin deleetioihin ja duplikaatioihin, jotka koskivat 14 kopiolukuvarianttialuetta. Kontrolleihin verrattuna 14 deleetiota ja 7 duplikaatiota olivat merkittävästi yliedustettuina tapauksissa, mikä antoi kliinisen diagnoosin patogeeniseksi. 17p11.2-duplikaatio tunnistettiin 15 tapauksessa ja yhdessäkään kontrollitapauksessa, jolloin p-arvo oli 0,0008 ja esiintymistiheys 1 tapauksesta 1050:een.

Potocki ym. (2000) esittivät alun perin hypoteesin, että potilaat, joilla oli 17p11.2-duplikaatio, eivät joutuneet lääkärin hoitoon lievemmän fenotyyppinsä vuoksi. Potockin ym. (2007) havainnot kuitenkin paljastivat, että näillä potilailla voi olla huomattavia lääketieteellisiä sairauksia sekä neurologisia käyttäytymispoikkeavuuksia, jotka kehitysviivästymää lukuun ottamatta saattavat jäädä tunnistamatta myöhempään pikkulapsi- tai lapsuusikään asti. Potocki ja muut (2007) ehdottivat, että useimmat potilaat todennäköisesti välttävät etiologisen diagnoosin tavanomaisten sytogeneettisten analyysien rajoitusten vuoksi.

Nonallelinen homologinen rekombinaatio aluespesifisten low-copy repeattien (LCR) välillä (tunnetaan myös nimellä ”segmentaaliset duplikaatiot”) on merkittävä syy DNA:n uudelleenjärjestäytymiin, jotka liittyvät moniin perimän häiriöihin (Stankiewicz ja Lupski, 2002). Kromosomin 17 proksimaalisessa lyhyessä haarassa on erityisen paljon LCR:iä, ja se on neljän genomihäiriön alueellinen lokus: Charcot-Marie-Tooth tyyppi 1A (CMT1A; 118220), perinnöllinen neuropatia, johon liittyy painehalvauksia (HNPP; 162500), Smith-Magenisin oireyhtymä (182290) ja 17p11.2-duplikaatio-oireyhtymä (Potocki ym., 2007).

Shaw ym. (2002) analysoivat 14:n SMS-potilasperheen ja 6:n saman alueen duplikaatiota sairastavan potilasperheen haplotyyppejä käyttämällä mikrosatelliittimarkkereita, jotka reunustavat suoraan SMS:n yhteisiä deleetiomurtumakohtia. Tiedot osoittivat, että kromosomin 17p11.2 deletio ja sen vastavuoroinen duplikaatio ovat seurausta epätasa-arvoisista meioottisista ristiinkytkennöistä, joita välittää ei-alleelinen homologinen rekombinaatio (NAHR), joka tapahtuu sekä interkromosomaalisten että intrakromosomaalisten vaihtotapahtumien kautta SMS:n proksimaalisten ja distaalisten toistojen välillä. Yhteisiin SMS-deleetioihin ja vastavuoroisiin duplikaatioihin ei näyttäisi liittyvän vanhempien alkuperään liittyvää vinoumaa.

Bi ym. (2003) raportoivat rekombinaation hotspotista, joka liittyi sekä yhteiseen SMS-deleetioon että vastavuoroiseen duplikaatioon, dup(17)(p11.2p11.2), mikä osoittaa ristiinkytkeytymistapahtumien vastavuoroisuuden, kuten HNPP:n ja CMT1A:n osalta oli osoitettu.

Liu ym. (2011) kokosivat 2 potilaskohorttia, joilla oli vastavuoroisia genomihäiriöitä, deletioon liittyvä Smith-Magenisin oireyhtymä ja duplikaatioon liittyvä Potocki-Lupskin oireyhtymä. Arvioimalla näiden kahden kohortin uudelleenjärjestelytyyppien koko kirjoa Liu ja muut (2011) havaitsivat, että monimutkaisia uudelleenjärjestelyjä (sellaisia, joissa on enemmän kuin yksi murtumispiste) esiintyy enemmän kopioluvun lisäyksissä (17,7 %) kuin kopioluvun häviöissä (2,3 %), mikä tukee replikatiivisten mekanismien merkitystä monimutkaisten uudelleenjärjestelyjen muodostumisessa. Mielenkiintoista on, että ei-alleelisten homologisen rekombinaation välittämien toistuvien uudelleenjärjestelyjen osalta Liu ym. (2011) osoittivat, että ristiinkytkentätaajuus on positiivisesti yhteydessä sitä reunustavaan low-copy repeat (LCR) -pituuteen ja käänteisesti LCR:ien välisen etäisyyden vaikutukseen. Tämän selittämiseksi he ehdottivat, että ektooppisen kromosomisynapsiksen todennäköisyys kasvaa LCR:n pituuden kasvaessa ja että ektooppinen synapsis on välttämätön esiaste ektooppiselle ristiinkytkennälle.

Potocki-Lupskin oireyhtymä oli ensimmäinen ennustettu vastavuoroinen mikroduplikaatio-oireyhtymä, joka kuvattiin, sillä se on Smith-Magenisin oireyhtymän mikrodeleetion del(17)(p11.2p11.2) homologinen rekombinaation vastavuoroisuus. Koska sytogeneettinen nimikkeistö voi olla hankala, kun sitä käytetään viittaamaan sairastuneisiin henkilöihin, Potocki ja muut (2007) ehdottivat, että 17p11.2:n mikroduplikaatio-oireyhtymästä käytettäisiin nimitystä ”Potocki-Lupskin oireyhtymä” (PTLS).

Hiiret, joilla on heterotsygoottinen duplikaatio, Dp(11)17, hiiren kromosomissa 11 olevalla alueella, joka on synteninen ihmisen kromosomin 17 kanssa, ovat alipainoisia ja niillä esiintyy käyttäytymispoikkeavuuksia, kuten heikentynyt kontekstuaalinen pelon ehdollistaminen (Walz ym. (2003, 2004)). Walz ym. (2006) tuottivat yhdistelmäheterotsygoottisia hiiriä, joilla oli Dp(11)17-alleeli ja nolla-alleeli Rai1 (607642), mikä johti Rai1:n normaaliin disomaattiseen geeniannokseen. Normaali Rai1-annos pelasti monet heterotsygoottisilla Dp(11)17-hiirillä havaitut fenotyypit, mukaan lukien ruumiinpainon normalisoituminen ja käyttäytymisen osittainen normalisoituminen. Fenotyyppi pelastui huolimatta alueen noin 18 muun geenin muuttuneesta trisomisesta kopioluvusta. Walz ym. (2006) päättelivät, että Rai1:n duplikaatio on vastuussa Dp(11)17-hiirten pienentyneestä ruumiinpainosta ja että Rai1 on annosherkkä geeni, joka osallistuu ruumiinpainon säätelyyn ja monimutkaisiin käyttäytymisreaktioihin.

Molina ym. (2008) havaitsivat, että PTLS-hiirimalli, Dp(11)17/+, toisti joitakin potilailla esiintyviä fyysisiä ja neurobiologisia fenotyyppejä. Dp(11)17/+-uroshiiret osoittivat normaalia kotihäkkikäyttäytymistä lukuun ottamatta vähentynyttä ääntelyä käsittelyn aikana ja vähentynyttä pesäkäyttäytymistä verrattuna villityyppisiin hiiriin. Dp(11)17/+-hiiret osoittivat myös lisääntynyttä ahdistuneisuutta, lisääntynyttä dominoivaa käyttäytymistä tietyissä testeissä, hienovaraista heikkenemistä sosiaalisen kohteen suosimisessa elottoman kohteen sijaan ja heikentynyttä reagointia sosiaaliseen uutuuteen. Näiden käyttäytymismallien tulkittiin edustavan autistisia piirteitä ihmisillä. Dp(11)17/+ -hiirillä oli pienempi ruumiinpaino ja pienempi aivojen paino 3 kuukauden iässä verrattuna villityyppisiin hiiriin, vaikka aivojen painon osuus kokonaispainosta oli suurempi siirtogeenisillä hiirillä. Geeniekspressioanalyysi ja PCR-tutkimukset osoittivat useiden geenien, kuten Rai1:n, yliekspressiota siirtogeenisten hiirten hippokampuksessa. Tiedot osoittivat myös, että käyttäytymiseen vaikuttaviin geeniehdokkaisiin ei kuulunut vain suurin osa duplikoituneista geeneistä, vaan myös normaalikopioisia geenejä, jotka reunustivat muokattua väliä.