OMIM Entry – % 235000 – HEMIHYPERPLASIA, ISOLOITU; IH

TEKSTI

Isoloitunut hemihyperplasia on solujen proliferaation poikkeavuus, joka johtaa epäsymmetriseen liikakasvuun yhdellä tai useammalla kehon alueella. Termi ”hemihyperplasia” on korvannut termin ”hemihypertrofia” kuvaamaan tarkasti näillä potilailla havaittavaa solujen määrän lisääntymistä. Yksittäisen hemihyperplasian esiintyvyyden arvioidaan olevan 1 86 000:sta. Idiopaattiseen hemihypertrofiaan liittyy suurentunut riski sairastua alkiosyöpään lapsuudessa, erityisesti Wilmsin kasvaimeen (194070) (Shuman ym., 2006).

Hoyme ym. (1998) esittivät hemihyperplasian anatomisen luokittelun: kompleksinen hemihyperplasia on puolen vartalon osallisuutta, mukaan lukien vähintään 1 käsivarsi ja 1 jalka; sairastuneet osat voivat olla kontralateraalisia tai ipsilateraalisia. Yksinkertainen hemihyperplasia koskee vain yhtä raajaa. Katso myös kasvojen hemihyperplasia (133900).

Vaikka eristetty hemihyperplasia on erillinen kliininen kokonaisuus, sitä voi esiintyä myös ylikasvuisten oireyhtymien piirteenä, mukaan lukien Beckwith-Wiedemannin oireyhtymä (BWS; 130650), neurofibromatoosi (NF1; 162200), Proteuksen oireyhtymä (176920) ja Klippel-Trenaunay-Weberin oireyhtymä (149000) (Shuman ym., 2006).

Suvullisesta hemihypertrofiasta on useita varhaisia raportteja (Reed, 1925; Scott, 1935; Arnold, 1936; Rudolph ja Norvold, 1944; Morris ja MacGillivray, 1955). Joillakin näistä potilaista oli kuitenkin lisälöydöksiä, mikä viittaa siihen, että kaikissa perheissä ei ollut eristettyä hemihyperplasiaa (Heilstedt ja Bacino, 2004).

Fraumeni ym. (1967) kuvailivat sairastunutta veljeä ja sisarusta ja kirjasivat, että heidän äidinsedällään oli kuulemma lapsesta asti ollut toinen jalka pidempi kuin toinen. He tarkastelivat kuutta muuta esimerkkiä perinnöllisestä esiintymisestä, joissa oli tapauksia, joissa peräkkäiset sukupolvet olivat sairastuneet.

Meadows ym. (1974) raportoivat Wilmsin kasvaimen kehittymisestä kolmelle lapselle naisella, jolla oli synnynnäinen hemihypertrofia. Frota-Pessoa (1979) raportoi ei-sukuisesta puolalais-brasilialaisesta perheestä, jossa isoisä, äiti, äidin sisko ja pojanpoika olivat mahdollisesti sairastuneet.

Viljoen ym. (1984) raportoivat 11 sukuun kuulumatonta henkilöä, joilla oli synnynnäinen idiopaattinen hemihypertrofia, joka oli määritelty syntymähetkellä havaituksi yksipuoliseksi liikakasvuksi. Liikakasvu oli vasemmanpuoleinen 8:lla ja oikeanpuoleinen 3:lla. Yhtä potilasta lukuun ottamatta kaikkien älykkyysosamäärä oli matala tai normaalin alhainen. Kolmella potilaalla oli kouristuksia, ja kullakin potilaalla oli laskeutumattomat kivekset, nivustyrä, kommunikoiva hydrokefalus, aorttaläpän kaksoispiste ja Cushingin oireyhtymä. Luun iässä ei ollut eroa hypertrofioituneen ja normaalin osan välillä, ja suhteelliset kehon mittasuhteet pysyivät samoina kasvun aikana. Geneettisiä tai muita etiologisia tekijöitä ei tunnistettu tässä sarjassa.

Stoll ym. (1993) raportoivat 12 potilaasta, joilla oli hemihypertrofia. Yhdellä potilaalla oli joitakin McCune-Albrightin oireyhtymän piirteitä (174800) ja kahdella oli Silver-Russellin oireyhtymä (180860). Lopuilla 9 potilaalla oli idiopaattinen eristetty hemihypertrofia. Yhdellä potilaalla esiintyi periytyviä tapauksia äidillä ja tyttärellä. Vartalon symmetria ei muuttunut kasvun aikana, ja ortopediset ongelmat, erityisesti skolioosi, vaikeuttivat joitakin tapauksia. Oikea ja vasen puoli sairastuivat pääasiassa yhtä paljon; raajojen pituuserot vaihtelivat 1-6 cm:n välillä. Yhdelle potilaalle kehittyi nefroblastooma.

Prospektiivisessa monikeskustutkimuksessa, johon osallistui 168 lasta, joilla oli eristetty hemihyperplasia, Hoyme ym. (1998) havaitsivat, että 9 lapselle kehittyi kasvaimia, jolloin kokonaisesiintyvyys oli 5,9 %. Kasvaimet olivat alkioperäisiä, samanlaisia kuin muissa liikakasvuhäiriöissä todetut kasvaimet: Neljä yksipuolista Wilmsin kasvainta, kaksi kaksipuolista Wilmsin kasvainta, kaksi lisämunuaissolusyöpää, yksi hepatoblastooma ja yksi ohutsuolen leiomyosarkooma.

Katselmoidessaan kokemuksiaan 18 potilaasta, joilla oli lähetteellä diagnosoitu Proteus-oireyhtymä, Biesecker ym. (1998) havaitsivat, että Proteus-oireyhtymä sekoitetaan usein hemihyperplasiaan. He määrittelivät hemihyperplasian erillisen alatyypin, jossa hemihyperplasia on staattinen tai lievästi etenevä ja jossa on useita lipomatoja. He kutsuivat tätä hemihyperplasia-moninkertainen lipomatoosi -oireyhtymäksi ja ehdottivat, että tämä väliaikainen nimitys voi osoittautua hyödylliseksi kuvaukseksi potilasryhmälle, jossa esiintyy kohtalaisia epäsymmetria- ja liikakasvupoikkeavuuksia sekä ihonalaisia lipomia. Yhtä lukuun ottamatta kaikkien näiden potilaiden ilmenemismuodot olivat suhteellisen vakaat vauvaiästä esinuoruusikään. Yhdellä potilaalla oli merkkejä vakavasta etenevästä lipomatoosista hänen kahden ensimmäisen elinvuotensa aikana.

Van den Akker ym. (2002) raportoivat 19-vuotiaasta naisesta, jolla oli oikean puolen synnynnäinen hemihypertrofia ja jolle kehittyi molemminpuolinen benigni feokromosytooma. Ensimmäinen feokromosytooma oli oikealla puolella ja kehittyi 12 vuoden iässä; toinen oli vasemmalla puolella ja kehittyi 17 vuoden iässä. Oikean lisämunuaisen kuoressa todettiin nodulaarista hyperplasiaa. Hänellä oli myös fibroadenooma oikeassa rinnassa 11 vuoden iässä. Vaikka selvää lisänäyttöä liitännäisoireyhtymästä ei ollut, kirjoittajat ehdottivat, että tämän potilaan oireet voisivat olla osa Beckwith-Wiedemannin oireyhtymän kirjoa, vaikka BWS-spesifisiä geenivirheitä ei löytynytkään.

Slavotinek ym. (2003) kuvasivat perheen, jossa propositiolla oli rintakehän vasemman puolen liikakasvu oikeaan verrattuna ja äidillä liikakasvu, joka koski hänen vasenta jalkaansa. Suurentuminen todettiin varhaisnuoruudessa molemmilla perheenjäsenillä. Proposituksella ja hänen äidillään oli suurentunut syntymäpaino, mutta he eivät täyttäneet Beckwith-Wiedemannin oireyhtymän diagnostisia kriteerejä tai heillä ei ollut fyysisiä poikkeavuuksia, jotka olisivat sopineet liikakasvun oireyhtymään. Slavotinek ym. (2003) tarkastelivat aiemmin raportoituja ei-syndroomaattisen hyperplasian suvullisia tapauksia ja totesivat, että ei ole olemassa kliinisiä piirteitä, jotka erottaisivat suvulliset ja ei-suvulliset tapaukset toisistaan.

Heilstedt ja Bacino (2004) raportoivat tunisialaisesta perheestä, jossa kolmella äidinpuoleisella serkulla ja heidän äidinpuoleisella isoisällään oli eristetty hemihyperplasia. Koehenkilö oli 2-vuotias lapsi, jolla oli oikean ylä- ja alaraajan hyperplasia. Oikean säären pituus oli 3 cm pidempi ja vasikan halkaisija 3 cm suurempi kuin vasemman säären. Muita poikkeavuuksia ei ollut, mutta lapselle kehittyi Wilmsin kasvain 2 vuoden iässä. Kahdella koehenkilön äidinpuoleisella serkulla ja äidinpuoleisella isoisällä oli myös eristetty hemihyperplasia. Sytogeneettisiä poikkeavuuksia ei havaittu 11p15-alueella kahdella tutkittavalla potilaalla. Heilstedt ja Bacino (2004) ehdottivat autosomaalista dominoivaa periytymistä, jolla on epätäydellinen läpäisevyys, ja olettivat, että isoisällä on äidistä peräisin olevan kromosomin painautumisvika.

Hemi-3-syndrooma

Nudleman ym. (1984) raportoivat kolmesta sukuun liittymättömästä tytöstä, joilla oli heidän mielestään hemihypertrofian alatyyppi, jota he nimittivät hemi-3-oireyhtymäksi ja joilla esiintyi myös hemihypestesiaa, hemiarefleksiota ja skolioosia. Suurentuneessa osassa lihakset olivat kasvaneet kooltaan ja vahvuudeltaan; luiden paksuus oli kasvanut, mutta ei pituus. Hypertrofia koski yhtä puolta tai kvadranttia, kaikissa 3:ssa vasemmanpuoleista, ja kasvot olivat säästyneet. Neurologinen vika oli paikallaan, mutta skolioosi, joka oli vasemmalle kovera, eteni ja vaati hoitoa. Lisäksi yhdellä potilaalla oli lannerangan myelomeningokele, ja kaikilla kolmella oli suvussa muita hermostoputkivikoja (NTD; 182940). Kirjoittajat ehdottivat, että hemi-3-oireyhtymä on hermostoputken vikojen ilmenemismuoto, joka on osa geneettisesti ja embryologisesti toisiinsa liittyvien keskushermoston epämuodostumien kirjoa, jolla on monitekijäinen periytyminen.

Mannens ym. (1987) tutkivat 3-sukupolvista perhettä, jossa esiintyi hemihypertrofiaa ja yksi tapaus Wilmsin kasvainta. Käyttämällä kromosomin 11p kuutta eri RFLP:tä he havaitsivat, että useiden alleelien yhdistelmä yhteisvaikutti hemihypertrofiaan tässä perheessä.

West ym. (2003) kuvasivat naispuolisten monotsygoottisten kaksosten parin, joilla oli epäsuhtaisuus eristettyyn hemihypertrofiaan, ja he osoittivat, että sairastuneella kaksosella oli isänpuoleinen yksipuolinen disomia isänpuoleisella osalla kromosomissa 11p15. He ehdottivat, että eristetty hemihypertrofia on itse asiassa osa Beckwith-Wiedemannin oireyhtymän fenotyyppien kirjoa, joka karttuu 11p15.5:een. Lisäksi he ehdottivat, että postzygoottinen rekombinaatio, joka johtaa 11p15:n uniparentaaliseen disomiaan, on yksi mekanismi, joka on vastuussa monotsygoottisten kaksosten fenotyyppien eroista.

Martin ym. (2005) tekivät kromosomissa 11p sijaitsevien LIT1- (604115) ja H19- (103280) geenien metylaatiotutkimuksia 27:llä lapsella, joilla oli eristetty hemihyperplasia. Kahdeksalla lapsella (29,6 %) oli metylaatiovirhe yhdessä tai molemmissa näistä geeneistä, mikä tuki kirjoittajien hypoteesia, jonka mukaan nämä epigeneettiset muutokset voivat johtaa tyypillisestä BWS:stä poikkeavaan fenotyyppiin.

Idiopaattiseen hemihypertrofiaan liittyy lisääntynyt alkion syöpäriski lapsuudessa. Niemitz ym. (2005) vertasivat idiopaattiseen hemihypertrofiaan liittyviä konstitutionaalisia epigeneettisiä muutoksia niihin muutoksiin, jotka olivat hyvin karakterisoituja BWS:ssä, erityisesti muutoksiin imprintoituneissa geeneissä 11p15:ssä. He havaitsivat, että H19:n hypermetylaation esiintymistiheys lapsilla, joilla oli idiopaattinen hemihypertrofia ja Wilmsin kasvain, 20 % (3/15), oli merkitsevästi alhaisempi kuin esiintymistiheys BWS:ää sairastavilla lapsilla, joilla oli BWS:n kasvain, ja lapsilla, joilla esiintyi Wilmsin kasvain, 79 % (11/14); P = 0,0028. Nämä tulokset osoittivat, että lapsilla, joilla on IH ja Wilmsin kasvain, on erilaiset konstitutionaaliset epigenotyypit kuin lapsilla, joilla on BWS ja Wilmsin kasvain.

Shuman ym. (2006) havaitsivat, että 8:lla (16 %) 51:stä eristettyä hemihypertrofiaa sairastavasta potilaasta oli isänpuoleinen uniparentaalinen disomia 11p15:ssä, 3:lla (6 %) oli hypometylaatio KCNQ10T1:ssä (LIT1) eikä yhdelläkään ollut hypometylaatiota H19:ssä. Kaikissa kahdeksassa uniparentaalisen disomian tapauksessa oli todisteita somaattisesta mosaiikismista. Neljällä (50 %) kahdeksasta potilaasta, joilla oli uniparentaalinen disomia, oli kasvaimia, kun taas vain kuudella (15 %) 40 potilaasta, joilla ei ollut molekyylimuutoksia, oli kasvaimia. Tulokset viittaavat siihen, että uniparentaalinen disomia kohdassa 11p15 potilailla, joilla on eristetty hemihypertrofia, aiheuttaa suuren kasvainriskin. Kahdeksasta potilaasta, joilla oli uniparentaalinen disomia, kaksi oli saanut alkunsa avusteisen lisääntymistekniikan avulla; kirjoittajat arvelivat, että nämä menetelmät voivat vaikuttaa somaattisen rekombinaation nopeuteen alkionkehityksen aikana.