New Orleansin varhaishistoria oli keskeytymätöntä kasvua. Vuoden 1850 väestönlaskennassa New Orleans oli Yhdysvaltojen kuudenneksi suurin kaupunki, ja sen väkiluvuksi ilmoitettiin 168 675. Se oli ainoa yli 100 000 asukkaan kaupunki etelässä. Vuoteen 1840 mennessä New Orleansilla oli maan suurimmat orjamarkkinat, mikä vaikutti suuresti sen vaurauteen. Antebellum-vuosien aikana kaksi kolmasosaa niistä yli miljoonasta orjasta, jotka muuttivat pakkoruotsissa Ylä-Etelästä Syvän Etelän alueelle, otettiin mukaan orjakauppaan. Arvioiden mukaan orjat synnyttivät oheistalouden, jonka arvo oli 13,5 prosenttia henkeä kohti lasketusta hinnasta ja joka tuotti vuosien varrella kymmeniä miljardeja dollareita.
Antebellum-aikana New Orleans oli syvän etelän kaupallinen sydän, ja puuvillan osuus arvioiduista 156 000 000 dollarin (vuoden 1857 dollareissa) viennistä oli lähes puolet, ja sen jälkeen tulivat tupakka ja sokeri. Yli puolet kaikesta Yhdysvalloissa viljellystä puuvillasta kulki New Orleansin sataman kautta (1,4 miljoonaa paalia), mikä oli kolme kertaa enemmän kuin toiseksi suurimmassa satamassa Mobilessa. Kaupungissa oli myös useita liittovaltion rakennuksia, kuten New Orleansin rahapaja, Yhdysvaltain rahapajan sivukonttori, ja Yhdysvaltain tullitalo.
Louisiana äänesti 22. tammikuuta 1861 unionista irtautumisen puolesta. Tammikuun 29. päivänä irtautumiskonventti kokoontui uudelleen New Orleansissa (aiemmin se oli kokoontunut Baton Rougessa) ja hyväksyi määräyksen, jonka mukaan liittovaltion työntekijät saivat pysyä viroissaan, mutta Louisianan osavaltion työntekijöinä. Maaliskuussa Louisiana ratifioi Konfederaation perustuslain. New Orleansin rahapaja takavarikoitiin; sitä käytettiin vuoden 1861 aikana konfederaation kolikoiden, erityisesti puolikkaan dollarin, valmistukseen. Koska rahapuristimia ei muutettu, näitä kolikoita ei voi erottaa Yhdysvaltain hallituksen lyömistä vuoden 1861 O-puolikolikoista (korotettu O tarkoittaa New Orleansia). (Käyttämällä erilaista kääntöpuristinta lyötiin tuntematon määrä aitoja konfederaation puolikollareita, ennen kuin hopeakolikot loppuivat. Katso New Orleansin rahapaja.)
New Orleansista tuli pian tärkeä joukkojen, aseistuksen ja tarvikkeiden lähde Konfederaation armeijalle. Joukkojen kutsuun varhain vastanneiden joukossa oli ”Washingtonin tykistö”, sotaa edeltänyt miliisin tykistökomppania, joka myöhemmin muodosti Pohjois-Virginian armeijan pataljoonan ytimen. Tammikuussa 1862 New Orleansin vapaan mustan yhteisön miehet muodostivat konfederaatiosotilaiden rykmentin nimeltä Louisiana Native Guard. Vaikka he eivät saaneet osallistua taisteluihin, konfederaatiot käyttivät kaartia puolustaakseen New Orleansin eri puolustusasemia. Useat alueen asukkaat nousivat pian merkittäviin asemiin Konfederaation armeijassa, muun muassa P.G.T. Beauregard, Braxton Bragg, Albert G. Blanchard ja Harry T. Hays, joka oli kuuluisan Louisiana Tigers -jalkaväkiprikaatin komentaja, johon kuului suuri joukko irlantilais-amerikkalaisia new-orleanilaisia.
Kaupunki oli alun perin Konfederaation laivaston sotatarvikevaraston sijaintipaikka. New Orleansin laivanrakentajat valmistivat joitakin innovatiivisia sota-aluksia, mukaan lukien CSS Manassas (varhainen rautalaiva), sekä kaksi sukellusvenettä (Bayou St. John -sukellusvene ja Pioneer), jotka eivät nähneet toimintaa ennen kaupungin kaatumista. Konfederaation laivasto puolusti aktiivisesti Mississippi-joen alajuoksua Head of Passesin taistelun aikana.