Myasthenia Gravis

kirjoittanut Cat Nguyen Burkat, MD FACS 09. joulukuuta 2020.

Myasthenia Gravis on autoimmuunisairaus, joka johtaa lihasten väsymykseen ja heikkouteen koko päivän. Oireet paranevat levon myötä. Sen tärkeimpiä oireita, joita silmälääkäri voi kohdata, ovat ptoosi, diplopia, vaihtelevat silmänulkoisten lihasten palleat tai incomitant strabismus ja ulkoinen oftalmoplegia. Tätä tautia hoidetaan lääkkeellisesti.

Myasthenia Gravis ICD-9-koodi: ilman akuuttia pahenemisvaihetta 358.00; akuutin pahenemisvaiheen kanssa 358.01

Tauti

Myasthenia Gravis (MG) on autoimmuunisairaus, jossa vasta-aineet tuhoavat neuromuskulaarisia yhteyksiä, mikä johtaa lihasheikkouteen ja väsymykseen. MG vaikuttaa kehon tahdonalaisiin lihaksiin, mutta lihakset ja liikehermot ovat ehjiä. Pienemmät lihakset sairastuvat yleensä ensin, ja suuremmat lihakset sairastuvat taudin edetessä. Silmän MG vaikuttaa vain silmän lihaksiin. Systeeminen MG vaikuttaa silmälihaksiin (usein oireena) ja muihin tahdonalaisiin lihaksiin. Noin 85 %:lle potilaista, joilla on vain silmäoireita, kehittyy systeeminen MG kahden vuoden kuluessa sairastumisesta.

Etiologia

MG on hankittu autoimmuunisairaus. Se ei ole perinnöllinen. Synnynnäinen MG on kuitenkin harvinainen, ei-immuuniperinnöllinen sairaus. Lisätietoja synnynnäisestä myasthenia gravis -taudista löydät kategoriasta Pediatric Ophthalmology artikkelin Congenital Myasthenia Gravis alta.

Riskitekijät

Hankitun MG:n riskitekijöitä ei tunneta. Raskauttavia tekijöitä, kuten raskaus, emotionaalinen stressi, infektiot, liiallinen alkoholin käyttö, UV-valo, äärimmäiset lämpötilat, kilpirauhassairaudet ja tietyt lääkkeet voivat pahentaa tautia, ja ne on yhdistetty myastenisiin kriiseihin.

Patofysiologia

Synaptisen hermo-lihasliitoksen (NMJ) jälkeisen neuromuskulaarisen liitoksen (post-synaptic neuromuscular junction, NMJ) asetyylikoliinin (ACh) reseptoripaikkoja vastaan suuntautuvat vasta-aineet hyökkäävät, tuhoutuvat ja lopulta niiden määrä vähenee noin 66 %. Nämä vasta-aineet aiheuttavat ACh-reseptorin eston, komplementin välittämiä kalvovaurioita ja kiihdyttävät ACh:n hajoamista, mikä vähentää sen vaikutusta NMJ:hen. Esisynaptisesta terminaalista vapautuvan ACh:n määrä on normaali, mutta koska reseptorien määrä on vähentynyt, NMJ:n päätepotentiaalien amplitudi voi olla liian pieni toimintapotentiaalin käynnistämiseksi. Lihakset heikkenevät heikentyneen voimansiirron vuoksi. Tämä lihasheikkous lisääntyy jatkuvan lihasaktivaation myötä, jolloin väsymys lisääntyy käytön myötä ja oireet paranevat levon myötä.

Normaalisti jatkuvan lihasaktivaation yhteydessä vapautuu pienempiä määriä ACh:ta jokaisen peräkkäisen impulssin yhteydessä, mutta siirto ei vaikuta ja lihasvoima säilyy. MG:ssä jatkuvan lihasaktivaation yhteydessä vapautuvan ACh:n määrän väheneminen johtaa NMJ:n välityksen heikkenemiseen entisestään. Tämä on perusta lihasten väsymiselle ja MG:ssä havaitulle elektrofysiologiselle heikkenemiselle.

Diagnoosi

MG:n lopullinen diagnoosi, joko systeeminen tai okulaarinen, tehdään erilaisten kliinisten, farmakologisten ja serologisten testien avulla.

Historia

Potilas esittää valituksia vaihtelevasta väsymyksestä, pahenevasta lihasheikkoudesta iltaisin ja/tai käytön pitkittyessä ja merkittävästä paranemisesta levossa.

Tauti on bimodaalinen, ja sillä on varhainen huippu toisella ja kolmannella vuosikymmenellä ja myöhäinen huippu kuudennella-kahdeksannella vuosikymmenellä. Varhainen huippu on naisvaltainen, noin 3:1, ja sillä on yhteys HLA-B8:aan, HLA-DR3:een ja HLA-DR1:een, joista jälkimmäinen on spesifisempi silmän MG:lle. Mielenkiintoista on, että myöhäisessä huipussa vallitsevat miehet ja että se liittyy HLA-B27:ään ja HLA-DR2:een.

Kuntotutkimus

Kuntotutkimus vaihtelee sen mukaan, mitkä lihakset ovat sairastuneet. Vaihteleva lihasheikkous ja väsymys ovat johdonmukainen löydös.

Oireet

Yleisimmät oireet ovat silmäoireita. Näistä yleisin merkki on ptoosi. Aluksi ptoosi voi esiintyä yksipuolisena, mutta se siirtyy usein silmästä toiseen, ja lopulta se koskee molemminpuolisia yläluomia. Cogan-luomen nykiminen ja Heringin laki yhtäläisestä innervaatiosta ovat tyypillisiä myasteeniselle ptoosille. Cogan-luomien nykiminen saadaan aikaan, kun potilas katsoo ensin alaspäin ja sitten ylöspäin. Kun sairastunut silmä sakkadoi ylöspäin, yläluomi nousee yli. Heringin yhtäläisen innervaation lain mukaan kummankin silmän vastavuoroiset silmälihakset innervoituvat yhtä paljon. Näin ollen ptoottisemman silmäluomen manuaalinen kohottaminen vähentää lihasvoimaa, jota tarvitaan silmäluomen pitämiseen koholla, jolloin kontralateraalinen levator palpebrae superioris rentoutuu ja aiheuttaa ptoosin pahenemisen. Heringin laki voidaan kuitenkin havaita myös muissa ptoosityypeissä.

Muita yleisiä silmäoireita ovat incomitant strabismus, ulkoinen opthalmoplegia, jotka jäljittelevät motorisia aivohermopalvauksia. Pupillit eivät koskaan ole mukana MG:ssä. Systeemisiin oireisiin kuuluu vaihteleva lihasheikkous ja väsymys puremalihaksissa, kasvojen ilmeissä, puheessa, kaulan ojentajissa, proksimaalisten raajojen lihaksissa ja hengityslihaksissa taudin myöhäisessä vaiheessa.

Oireet

Tärkein oire on vaihteleva lihasheikkous ja väsymys, joka pahenee päivän mittaan ja huipentuu iltaan. Yleisimmin sairastuneita lihaksia ovat levator palpebrae superioris, ekstraokulaariset lihakset, orbicularis oculi, kasvojen ilmeisiin, pureskeluun, puheeseen osallistuvat lihakset, kaulan ojentajalihakset ja proksimaaliset raajojen lihakset (kolmipäinen hauislihas (triceps), deltalihas (deltoideus deltoideus), suolilihas (iliopsoas)). Yleisimmät oireet ovat myös silmäoireita. Yli 50 prosentilla MG-potilaista esiintyy ptoosia, samanaikaista karsastusta ja/tai ulkoista oftalmoplegiaa. Nämä oireet ovat yleensä molemminpuolisia ja epäsymmetrisiä. Oireet etenevät salakavalasti viikoista kuukausiin. Oftalmopareesi on yleinen MG:ssä. EOM:t ovat pieniä lihaksia, joissa jo pieni lihasheikkous aiheuttaa oireita verrattuna suurempiin raajojen lihaksiin. EOM:t ovat 80-prosenttisesti yksittäisiä hermottuneita nykiviä kuituja, joilla on korkea laukaisutaajuus. Tämä lisää niiden herkkyyttä väsymykselle. Kaikista EOM-lihaksista mediaalinen suoristajalihas (MR) kärsii yleisesti. MR:n vaurioituminen johtaa huonoon adduktioon ja epäsuoraan karsastukseen.

Kliininen diagnoosi

MG:tä on epäiltävä voimakkaasti, kun potilaan anamneesi ja tärkeimmät oireet viittaavat vaihtelevaan lihasheikkouteen ja väsymykseen, joka pahenee iltaisin tai pitkäaikaisessa käytössä ja paranee levossa. Nopea testi vastaanotolla voi olla se, että potilasta pyydetään katsomaan ylöspäin ja pitämään tämä asento, ja sen jälkeen tarkkaillaan, onko levator-lihaksessa sellaista väsymystä, että yläluomet alkavat ajautua alaspäin, kun potilas katsoo ylöspäin. Lopullinen diagnoosi tehdään erilaisten kliinisten, farmakologisten ja serologisten testien avulla.

Diagnostiset testit

Edrofonium (Tensilon) -testi:

Edrofoniumkloridi estää asetyylikoliiniesteraasia, jolloin asetyylikoliinin esiintyminen neuromuskulaarisessa liitoksessa pitkittyy. Tämä johtaa lihasvoiman lisääntymiseen. Tämä testi on hyödyllinen vain potilaille, joilla on objektiivisia, mitattavissa olevia löydöksiä fyysisessä tutkimuksessa, kuten ptoosi tai tropia. Ptoosissa positiivinen testi on silmäluomien kohoaminen 2-5 minuutissa Tensilonin antamisen jälkeen. Negatiivinen vaste on se, ettei parannusta tapahdu 3 minuutissa. Muihin diagnostisiin testeihin verrattuna Tensilon-testin herkkyys on suhteellisen alhainen, noin 60 % MG:n osalta. Vääriä positiivisia tuloksia esiintyy potilailla, joilla on Lambert-Eatonin myasteeninen oireyhtymä (LEMS), amyotrofinen lateraaliskleroosi (ALS) ja paikalliset kallonsisäiset massavauriot. Edrofoniumkloridi voi aiheuttaa parasympaattisen järjestelmän yliaktivaatiota ja ei-toivottuja sivuvaikutuksia, kuten pyörtymistä, huimausta, tahatonta ulostamista, voimakasta bradykardiaa, apneaa ja jopa sydänpysähdystä. On tärkeää, että atropiinia on aina käsillä, jos tällaisia haittavaikutuksia ilmenee.

Repetiivisen hermostimulaation (RNS) testaus:

Tämä on MG:n yleisimmin käytetty elektrodiagnostinen testi, jonka spesifisyys on 95 %. Tutkittavaa hermoa stimuloidaan sähköisesti kuudesta kymmeneen kertaa 2-3 hertsin taajuudella. Yhdistetty lihasten toimintapotentiaali (CMAP) rekisteröidään kyseiseen lihakseen asetettujen pintaelektrodien avulla. Positiivinen testi on CMAP-amplitudien asteittainen lasku 4-5 ensimmäisen ärsykkeen aikana. RNS-testi on positiivinen noin 75 prosentilla potilaista, joilla on yleistynyt MG, mutta vain 50 prosentilla potilaista, joilla on silmän MG. Vääriä positiivisia tuloksia esiintyy LEMS:ssä, ALS:ssä ja polyomyosiitissa.

Single Fiber EMG:

Single Fiber EMG on erittäin herkkä silmän myastenian suhteen, herkkyys on 88-99 %. Tämä on hyvä diagnostinen testi synnynnäisen myasthenia graviksen varalta.

Unitesti:

Unitesti on yksinkertainen kliininen testi. Potilasta pyydetään panemaan merkille, jos oireet paranevat huomattavasti heräämisen jälkeen. Tämä voidaan tehdä toimistossa, jos potilas on hyvin unelias!

Jäätesti:

Tämä on myös yksinkertainen diagnostinen testi, joka voidaan tehdä vastaanotolla. Se on erittäin herkkä ja spesifinen MG:lle. Jäätesti on hyödyllinen ptoosin suhteen. Jääpakkaus asetetaan vaurioituneelle yläluomelle 2-5 minuutiksi. Positiivinen testi on ptoosin paraneminen > 2 mm tai enemmän. Tämä ptoosin ohimenevä paraneminen johtuu siitä, että kylmä vähentää asetyylikoliiniesteraasin asetyylikoliinin hajoamista hermo-lihasliitoksessa. Risteykseen kerääntyy enemmän asetyylikoliinia, mikä lisää lihassupistusta. Pitkäaikainen jäähdytys voi kuitenkin mahdollisesti vähentää lihaksen supistuvuutta ja johtaa väärään negatiiviseen tulokseen.

Laboratoriokokeet

Serumin anti-ACh-reseptorivasta-ainetitteri:

Tämä määritys mittaa kolmea erilaista MG:ssä esiintyvää anti-ACh-reseptorivasta-ainetta: sitovia vasta-aineita, estäviä vasta-aineita ja moduloivia vasta-aineita. Sitovia vasta-aineita on 85-90 %:lla systeemisistä MG-potilaista ja 50 %:lla silmän MG-potilaista. Kun sitoutumisvasta-aineet ovat negatiivisia, estävät ja moduloivat vasta-aineet testataan.

Vaikka tämä testi on suhteellisen herkkä ja spesifinen MG:lle, 10-15 %:lla systeemistä MG:tä sairastavista potilaista testi on negatiivinen, samoin kuin 30-50 %:lla silmän MG:tä sairastavista potilaista. Vääriä positiivisia tuloksia esiintyy potilailla, joilla on immuunijärjestelmän maksasairaus, kateenkorvan kasvain ilman MG:tä, LEMS, primaarista keuhkosyöpää sairastavilla ja pienellä osalla iäkkäistä henkilöistä.

Serumin anti-lihasspesifisen kinaasin vasta-ainetitteri:

MuSk-määrityksiä käytetään silloin, kun anti-ACh-reseptorivasta-ainetitterit ovat negatiiviset, mutta lääkärillä on vahva kliininen epäilys MG:stä.

Differentiaalidiagnostiikka

MG:n differentiaalidiagnostiikka on laaja. Oireiden vaihtelevuuden vuoksi MG voi jäljitellä monia sairauksia. On tärkeää muistaa, että pupillaaristen poikkeavuuksien esiintyminen sulkee pois MG-diagnoosin.

Lambert-Eaton-myasteenista oireyhtymää (LEMS) voidaan pitää MG:n vastakohtana. LEMS:n kliinisiin piirteisiin kuuluvat proksimaalinen lihasheikkous ja hyporefleksiat, joiden oireet paranevat toistuvalla lihasstimulaatiolla. LEMS:n aiheuttavat presynaptisia kalsiumkanavia vastaan suunnatut vasta-aineet. Se liittyy pienisoluiseen keuhkosyöpään.

Koska ptoosi on MG:n yleisin oire, on tärkeää käydä läpi sen erotusdiagnostiikka. Ptoosi määritellään alle 2 mm:n marginaalin ja refleksin halkaisijan 1 (MRD 1) väliseksi erotukseksi tai yli 2 mm:n epäsymmetriaksi silmien välillä. Normaali palpebral fissure (PF) vertikaalinen pituus on noin 9 mm, ja ptoottisen luomen PF on < 9 mm. Myasthenia gravis, johon liittyy ptoosi, on laaja erotusdiagnoosi. Tähän kuuluvat: kallonsisäinen vaurio, kasvain, aivolisäkkeen adenooma, aneurysma, CN 3:n fasikulaarinen vaurio, kehittyvä CN 3:n halvaus, viruksen jälkeinen neuropatia, kilpirauhasen toimintahäiriöt*, migreeni, aivokalvontulehdus, Hornerin oireyhtymä, levator aponeurosis, krooninen etenevä ulkoinen silmänpainetauti (krooninen etenevä ulkoinen silmänpainetaudinpuutos, CPEO) ja levator palpebrae superioris -lihaksen kehityshäiriö.

Diplopia on toinen yleinen oire. Vaihteleva diplopian malli ilman pupillien osallistumista pitäisi nostaa MG:n erotusdiagnoosilistan kärkeen.

* Kilpirauhasen silmäsairautta esiintyy MG:n yhteydessä jopa 5 %:lla potilaista.

Lääkehoito

Lääkehoitoon kuuluvat asetyylikoliiniesteraasin estäjät, pyridostigmiini (Mestinon), suun kautta otettavat steroidit ja immunomodulaattorit. Näillä lääkkeillä ei ole vaikutusta taustalla olevaan tautiprosessiin, vaan ne auttavat pelkästään oireiden hallinnassa.

Asetyylikoliiniesteraasin estäjät vähentävät ACh:n hydrolyysiä asetyylikoliiniesteraasientsyymin toimesta synaptisessa raossa. Estämällä ACh:n hydrolyysiä presynaptisesta raosta vapautuva ACh pysyy NMJ:ssä pidempään, jolloin lihas aktivoituu pidempään. Pysidostigmiini on pitkävaikutteinen kolinesteraasin estäjä, jota käytetään silmän MG:n hoitoon. Oraalisia steroideja käytetään täydentävästi. Immunomodulaattorit varataan refraktorisiin tapauksiin.

Kirurgia

Oireisen MG:n hoitoon suositellaan kateenkorvan kirurgista poistoa. Noin 66 %:lla MG-potilaista on kateenkorvan hyperplasiaa (kateenkorvan kasvaimia), johon liittyy itukeskusten muodostumista, ja 10 %:lla potilaista on kateenkorvan kasvain. Tässä imukudoksessa B-solut ovat vuorovaikutuksessa auttaja-T-solujen kanssa ja tuottavat anti-ACh-reseptorivasta-aineita. Näin ollen MG:n oireet paranevat yleensä tyymektomian jälkeen. tyymektomian merkitys puhtaasti okulaarisessa myasteniassa on kyseenalainen, mutta sillä voi olla pieni merkitys oireiden hoidossa.

Komplikaatiot

MG:n komplikaatiot ilmenevät taudin myöhäisessä vaiheessa, kun laajemmat lihasryhmät tulevat mukaan. Dysfagian ja hengenahdistuksen pitäisi herättää punaisia lippuja, sillä nämä kaksi oiretta voivat johtaa hengitysvajaukseen ja lopulta kuolemaan.

Myasteeniset kriisit ovat oireiden pahenemisen syy olla pahentava tekijä. Myasteeniset kriisit voivat olla hengenvaarallisia. Raskauttavia tekijöitä ovat raskaus, emotionaalinen stressi, infektiot, liiallinen alkoholin käyttö, UV-valo, äärimmäiset lämpötilat, kilpirauhassairaudet ja tietyt lääkkeet. Lääkkeiden, kuten klorokiinin, kinidiinin, prokainamidin, prednisonin, litiumin, fenytoiinin, sisplatiinin, magnesiumin, statiinien, beetasalpaajien, kalsiumkanavasalpaajien, Botoxin, polymysiinin ja aminoglykosidien tiedetään saostavan lepotilassa olevan MG:n ja laukaisevan myasteenisen kriisin.

Ennuste

MG:n, olipa se sitten silmän tai systeeminen, ennuste on yleensä tyydyttävä, kunhan oireet pysyvät hyvin hallinnassa eikä tauti etene laajempiin lihasryhmiin, kuten hengityslihaksiin ja nielemiseen liittyviin lihaksiin. Muista, että 85 prosentilla potilaista, joilla on aluksi silmän MG, kehittyy systeeminen MG kahden vuoden kuluessa diagnoosista.

Lisälähteet

• Boyd K, DeAngelis KD. Myasthenia Gravis. American Academy of Ophthalmology. EyeSmart® Eye health. https://www.aao.org/eye-health/diseases/myasthenia-gravis-list. Luettu 19. maaliskuuta 2019.