Yleiskatsaus
– Kylmäagglutiniinitauti on immuunivälitteinen hemolyyttinen anemia, jolle on ominaista komplementti punasolujen pinnalla.
– Puolella potilaista tarkkailu on aiheellista, koska hemolyysi kompensoituu.
– On olemassa polyklonaalinen ja monoklonaalinen muoto; edellinen on itsestään rajoittuva, ja jälkimmäinen johtaa krooniseen pysyvään hemolyysiin.
– Hoitoon kuuluu hemolyysin välittämisestä vastaavan immunoglobuliini M:n monoklonaalisen proteiinin tuotannon vähentäminen ja viimeisimpänä komplementin inhibiittorihoidot, joita ei ole vielä hyväksytty, komplementin välittämän hemolyysin eliminoimiseksi.
Potilasesittelyt
Potilas 1
Potilas 1
Potilas 1
Potilas 1
67- vuotias mies, jolla oli hemoglobiinitaso 9,6 g/dl, ohjattiin paikalliselle onkologille. Onkologi totesi immunoglobuliini M:n (IgM) kappa-monoklonaalisen proteiinin, jonka IgM-pitoisuus oli 376 mg/dl. Seuraavien 17 vuoden seurannan aikana IgM-monoklonaalisen proteiinin taso nousi 1330 mg/dl:aan. Paikallinen onkologi diagnosoi Waldenströmin makroglobulinemian ja suositteli solunsalpaajahoitoa, ja potilas hakeutui toiselle lääkärille.
Potilaan hemoglobiinitaso oli 10,2 g/dl, retikulosyyttien määrä 3 %, monoklonaalisen proteiinin huippuarvo 1 g/dl, haptoglobiinitaso, joka ei ollut mitattavissa, kokonaisbilirubiinitaso 1,6 mg/dl ja suora bilirubiinitaso 0,3 mg/dl. Suora antiglobuliinikoe oli positiivinen (2+), samoin kuin suoran antiglobuliinin antikomplementtikoe (2+). Kylmäagglutiniinititteri oli 1:131 072. Luuydinbiopsiassa todettiin punasolujen liikakasvua ja 15-20 % lymfoplasmaattisen lymfooman infiltraatiota, sekä nodulaarista että interstitiaalista. Tarkkailua suositeltiin, ja hemoglobiinitaso pysyi vakaana 6 kuukauden ajan. 22 kuukauden tarkkailun jälkeen potilaalle kehittyi akuutti virusperäinen keuhkoputkentulehdus. Tämän seurauksena hemoglobiinitaso oli 6,5 g/dl ja retikulosyyttien määrä 6 %. Laktaattidehydrogenaasitaso (LDH) nousi 339 U/L:aan, ja kokonaisbilirubiini nousi 2,5 mg/dl:aan. Potilaalle annettiin deksametasonia, jonka seurauksena hemoglobiini ei parantunut ja veren glukoosipitoisuus oli 610 mg/dl. Tämän jälkeen potilas sai 4 viikkoa rituksimabia (Rituxan, Genentech/Biogen). Kaksi kuukautta myöhemmin hemoglobiiniarvo oli 12,2 g/dl, vaikka haptoglobiini oli edelleen mittaamaton. Kylmäagglutiniinititteri oli 1:65 536. Suora antiglobuliinitesti oli edelleen positiivinen (2+). IgM-taso laski 375 mg/dl:aan.
Potilas 2
11-vuotias lapsi esitti kuumeen ja yskän, lämpötilan ollessa 39,4 °C ja sykkeen 140 lyöntiä minuutissa. Potilaan hemoglobiiniarvo oli 8 g/dl. Valkosolujen määrä oli 20 000 mm3. Alaniiniaminotransferaasiarvo oli 86 U/L. Mycoplasma pneumoniae -tiitterin tulos oli 1:320. Perifeerisessä verinäytteessä todettiin agglutinaatiota, ja titteri oli positiivinen kylmäagglutiniinille. Rintakehän röntgenkuvassa todettiin molemminpuolisia infiltraatteja. Potilaalle aloitettiin erytromysiinihoito. Kaksi päivää myöhemmin potilaan hemoglobiinipitoisuus oli 3,8 g/dl, haptoglobiini ei ollut mitattavissa ja LDH-pitoisuus oli 1397 U/L. Potilas sai lämmitettyjä punasoluja ja suonensisäistä immunoglobuliinia, ja hänet kotiutettiin 13 päivää myöhemmin hemoglobiiniarvon ollessa 8,7 g/dl. Hemoglobiinitaso 10 viikkoa myöhemmin oli 13,3 g/dl, eikä kylmäagglutiniinia ollut havaittavissa 6 viikon kohdalla.
Kommentti
Ensimmäisellä potilaalla on klassinen kylmäagglutiniinitauti, jossa monoklonaalinen IgM kiinnittää komplementin punasolukalvoon, mikä johtaa ekstravaskulaariseen hemolyysiin. Anemiaa pidettiin aluksi virheellisesti makroglobulinemiana. Tällaisille potilaille ei kuitenkaan olisi kehittynyt anemiaa, jos luuytimen osuus olisi ollut alle 20 prosenttia. Hemolyysi kompensoitui, kunnes virusinfektio ilmeni. Potilas toipui tukihoidon avulla lähtötasolle, ja hemolyysi pysyi matala-asteisena.
Toisella potilaalla on klassinen infektion jälkeinen kylmäagglutiniinitauti. Tällainen tauti voi olla vakava, mutta se on yleensä itsestään rajoittuva ja sitä voidaan hoitaa tukihoidolla, ja odotettavissa on täydellinen paraneminen.
Esittely
Kylmäagglutiniini-hemolyyttinen anemia on immuunivälitteisen hemolyyttisen anemian muoto. Patofysiologiana on IgM-proteiini, joka voi olla monoklonaalinen (kylmän agglutiniinin tauti) tai polyklonaalinen (yleensä infektion jälkeinen). IgM-proteiini kiinnittää komplementin punasolujen pintaan. C3 laskeutuu punasolujen pinnalle. C3-konvertaasi poistaa C3a:n, minkä jälkeen punasolut peittyvät C3b:llä. Mononukleaarinen fagosyyttijärjestelmä tunnistaa C3b:n, mikä johtaa punasolun fragmentin sitoutumiseen ja poistumiseen, mikä johtaa sferosyyttien muodostumiseen perifeerisen veren näytteessä. C3:lla päällystetyt punasolut voidaan tunnistaa komplementin suoralla antiglobuliinitestillä. Jos suora antiglobuliinitesti on negatiivinen komplementin suhteen potilaalla, jolla on anemia, kylmän agglutiniinin löytymisen todennäköisyys on vain 1 %. Jos suora antiglobuliinitesti on negatiivinen, kylmäagglutiniinitesti ei siis todennäköisesti ole kliinisesti aiheellinen.1 Hemolyysi on yleensä kohtalainen, koska C3b-päällysteiset punasolut lopulta pilkkoutuvat, jolloin niiden pinnalle jää C3d. C3d ei ole vuorovaikutuksessa mononukleaarisen fagosyyttijärjestelmän kanssa, ja näistä soluista tulee vastustuskykyisiä hemolyysille. Tämä voi johtaa hyvin kompensoituun krooniseen hemolyyttiseen tilaan, eivätkä nämä potilaat välttämättä ole verensiirroista riippuvaisia.
Termi ”kylmäagglutiniini-hemolyyttinen anemia” on hieman harhaanjohtava, koska se ei viittaa ulkoisen ympäristön lämpötilaan vaan pikemminkin punasolujen käyttäytymiseen in vitro veripankkilaboratoriossa. IgM:llä päällystetyt punasolut agglutinoituvat in vitro vain, kun niihin lisätään antiglobuliiniantiseerumia ja soluja inkuboidaan 37 °C:n lämpötilassa, mistä johtuu termi ”lämmin immunohemolyyttinen anemia”. Kun hemolyysi välittyy IgM-vasta-aineen avulla, proteiinin koko silloittaa punasolujen välisen tilan ja johtaa agglutinaatioon ilman ihmisen antiglobuliinin lisäämistä 3 °C:n lämpötilassa, mistä johtuu termi ”kylmäagglutinaatio”.
Kun IgM-vasta-aine kiinnittää komplementin punasolujen pintaan, se voi olla polyklonaalinen IgM tai monoklonaalinen IgM. Polyklonaalinen IgM on osa primaarista immuunivastetta infektiota vastaan. Polyklonaalista kylmää hemolyysiä esiintyy yleensä lapsiväestössä. Yleisimmin kuvattuja infektioita ovat Mycoplasma pneumoniae ja Epstein-Barr-viruksen välittämä tarttuva mononukleoosi. Hemolyysiä voivat kuitenkin aiheuttaa monet muutkin infektiot influenssasta malariaan. Hemolyysiä on raportoitu myös ohjelmoidun kuoleman ligandin 1:n estäjiin liittyvänä haittavaikutuksena.2 Koska IgM-taso on osa primaarista immuunivastetta, se laskee viikkojen kuluessa, minkä vuoksi hemolyysi on yleensä ohimenevää ja vaatii vain tukihoitoa. Kylmän agglutiniinin tautiin liittyvä IgM-vasta-aine on spesifinen I-antigeeniryhmälle, jota esiintyy kaikkialla punasoluissa. On raportoitu anti-Pr-kylmäagglutiniinien esiintymisestä.3 Tästä johtuva positiivinen suora antiglobuliinitesti häiritsee punasolujen ristiinsovittamista, mikä tekee verensiirtojen antamisesta haastavaa infektion jälkeisen ajanjakson aikana. Erikoistuneissa laboratorioissa immunoglobuliini voidaan eluoida punasolujen pinnalta, jolloin veren ristiytyminen on mahdollista. Hengenvaarallisissa olosuhteissa ABO- ja Rh-yhteensopivien punasolujen siirto riittää kuitenkin estämään akuutin kardiovaskulaarisen vaaratilanteen, ja jopa tunnistamattomien allovasta-aineiden esiintyessä se johtaa viivästyneeseen hemolyyttiseen verensiirtoreaktioon, joka voidaan hoitaa, kun kardiovaskulaarinen dynamiikka on parantunut.
Yleisempi skenaario on iäkäs potilas, jonka IgM-proteiini on monoklonaalinen. Tämä monoklonaalinen IgM on yleensä matalalla tasolla, tyypillisesti alle 2 g/dl, eivätkä monet potilaat täytä Waldenströmin makroglobulinemian kriteerejä (10 %:n luuydininfiltraatio kloonisoluilla). Seerumin monoklonaalisen IgM:n läsnäolo, joka kiinnittää komplementin punasoluihin, johtaa krooniseen immunohemolyyttiseen anemiaan. Retrospektiivisessä analyysissä 377 potilaasta, joilla oli IgM-monoklonaalinen proteiini, 16:lla (4,2 %) oli kylmäagglutiniini-hemolyysi.4
On tärkeää tiedostaa, että matalan titterin kylmäagglutiniinit löytyvät verenluovuttajien rutiiniseulonnassa. Nämä kylmäagglutiniinit ovat matala-tiitterisiä ja niiden aviditeetti punasolukalvoa kohtaan on alhainen, eivätkä ne aiheuta punasolukalvon menetystä. Nämä punasolut voidaan siirtää turvallisesti.5
Kliinisesti merkitykselliset kylmäagglutiniinien titterit ovat yleensä yli 1:64, ja ne aiheuttavat tyypillisiä ekstravaskulaarisen hemolyysin löydöksiä. Retikulosytoosi, LDH:n nousu, haptoglobiinin kulutus ja epäsuoran bilirubiinin nousu ovat tyypillisiä. Akuutit virusinfektiot voivat aiheuttaa pahenemisvaiheita, kuten potilaalla 1. Tällöin voi esiintyä merkkejä verisuonensisäisestä hemolyysistä, mukaan lukien seerumivapaan hemoglobiinin ja virtsan hemoglobiinin kohoaminen. Kylmän agglutiniinin tautia sairastavilla potilailla punasolukalvon komplementtipitoisuus on korkea, minkä vuoksi lämpövälitteisen hemolyysin hoitoon käytettävät tavanomaiset hoidot epäonnistuvat. Kortikosteroidit ja pernanpoisto eivät johdonmukaisesti tuota hyötyä potilaille, joilla on kylmäagglutiniinisairaus. Taulukossa 1 esitetään ehdotettu diagnostinen testausarviointi.
Kliiniset ilmenemismuodot
Vaikka hemolyyttinen anemia on kylmäagglutiniinitaudin ensisijainen ilmenemismuoto, potilailla on myös suurentunut akrosyanoosin ja laskimotromboembolian riski. Retrospektiivisessä analyysissä 31 %:lla kylmän agglutiniinin tautia sairastavista potilaista oli tromboosin vuoksi tehty lääkärinlausunto, kun vastaava luku oli 20 %:lla vastaavissa vertailuissa.6 Tanskassa tehdyssä tutkimuksessa kylmän agglutiniinin taudin esiintyvyys oli 1,26 tapausta 100 000:sta henkilöstä ja ilmaantuvuus 0,18 tapausta 100 000:sta henkilötyövuodesta. Mediaani-ikä diagnoosihetkellä oli 68,5 vuotta. Tämä mediaani-ikä vastaa väestöä, jolla on riski sairastua IgM-monoklonaalisiin gammopatioihin. Laskimotromboembolian ilmaantuvuus oli 52,1 tapausta 1 000 henkilötyövuotta kohti, mikä oli lähes kaksinkertainen vertailuväestöön verrattuna.7 29 potilaan havainnointitutkimuksessa havaittiin seuranta-aikana 7,1 vakavaa anemiaa potilasvuotta kohti. Verensiirtoja tarvittiin 65 %:lla kohortista, keskimäärin 11 verensiirtoa potilasvuotta kohti.8 Sairauskorvausasiakirjojen tarkastelussa 31 %:lla kylmän agglutiniinin tautia sairastavista potilaista oli sairauskorvausvaatimus tromboemboliasta verrattuna 20 %:iin vertailuryhmässä.6
Kylmän agglutiniinin tautia sairastavista potilaista tunnistettiin ensimmäisen kerran yli 100 vuotta sitten. Ensimmäinen koskaan tunnistettu monoklonaalinen vasta-aine oli kylmäagglutiniini, jonka Dacie kuvasi vuonna 1957.9 Satunnaisilla potilailla voi olla IgG- tai IgA-kylmäagglutiniinia, mutta suurin osa kylmäagglutiniinista on IgM-kylmäagglutiniinia, koska ne kiinnittävät komplementin tehokkaasti punasolujen pintaan. On arvioitu, että kylmäagglutiniinisairaus aiheuttaa 15 prosenttia kaikista autoimmuunisista hemolyyttisistä anemioista. Jopa potilailla, joilla on vasta-aine, jonka lämpöamplitudi on matala, punasolut voivat agglutinoitua verenkierron akralisissa osissa jopa lievissä ympäristön lämpötiloissa, mikä johtaa komplementin kiinnittymiseen ja komplementtivälitteiseen hemolyysiin. Monoklonaaliset IgM-proteiinit irtoavat punasolukalvosta lämmetessään keskusverenkierrossa. IgM:ää ei ole pinnalla, mutta C3b pysyy sidottuna ja käynnistää punasolujen puhdistumisen.
Norjalainen tutkimus osoitti, että kylmäagglutiniinitaudin esiintyvyys oli 16 tapausta miljoonaa asukasta kohti, ja mediaani-ikä diagnoosin tekohetkellä oli 67 vuotta. 91 prosentilla oli kylmän aiheuttamia verenkierto-oireita, 74 prosentilla anemia oli pahentunut kuumeisten sairauksien aikana, ja puolet oli saanut vähintään yhden punasolusiirron. Keskimääräinen alkuperäinen hemoglobiini oli diagnoosihetkellä 9,2 g/dl. Kuten aiemmin mainittiin, 377 IgM-monoklonaalista proteiinia sairastavasta potilaasta 16:lla (4,2 %) oli kylmäagglutiniinin tauti.4 Taulukossa 2 on esitetty täydelliset verenkuvat täysin oireettomalta potilaalta, jonka kylmäagglutinaatio johti vääränlaisiin tuloksiin, kun käytettiin tavanomaista Coulter-laskuria verenkomponenttien mittaamiseen. Agglutinaatio johti keskimääräisen korpuskulaarisen tilavuuden väärään nousuun ja laskettujen punasolujen määrän keinotekoiseen vähenemiseen. Hemoglobiinin mittaukseen ei ole vaikutusta, koska hemoglobiini mitataan sen jälkeen, kun punasolujen lyysi on suoritettu.11
Mayo Clinicissä tehdyssä retrospektiivisessä analyysissä mediaani-ikä diagnoosin tekohetkellä oli 72 vuotta, ja yleisin oire oli akrosyanoosi, jota esiintyi 44 %:lla potilaista.12 Kylmän laukaisemia oireita todettiin 39 %:lla potilaista, 40 %:lle potilaista annettiin verensiirtoja tarkkailun aikana ja 82 %:lle annettiin jonkinlaista lääkehoitoa hoitoon. Koska lähes kaikilla potilailla on monoklonaalinen IgM-proteiini, luuytimestä löytyy usein B-lymfosyyttien klonaalinen populaatio, joka vastaa monoklonaalisen proteiinin synteesistä. Noin puolella potilaista morfologia oli lymfoplasmasyyttinen lymfooma.12 Toisessa tutkimuksessa lymfoplasmasyyttisen lymfooman diagnostisena pidetty MYD88-mutaatio havaittiin vain 25 prosentilla potilaista, mikä viittaa siihen, että kylmäagglutiniinitauti on erillinen lymfoproliferatiivinen sairaus, johon liittyy klonaalisia B-soluja.13 Jopa potilailla, joilla luuytimessä ei ole havaittavissa olevaa lymfoomaa, voidaan osoittaa immunoglobuliinin raskaiden ja kevyiden ketjujen geenien uudelleenjärjestelyjä. IgH V34:n nukleotidisekvenssi, joka ennustaisi reaktiivisuutta I-antigeenia vastaan, on havaittu jopa potilailla, joilla ei ole morfologista näyttöä luuytimen osallistumisesta.14 Voidaan olettaa, että jos käytetään riittävän herkkiä tekniikoita, kaikilla potilailla olisi luuytimessä B-lymfosyyttien klonaalinen populaatio. Jotkut näistä tapauksista nousisivat pahanlaatuisen lymfooman tasolle, kun taas toiset jäisivät tämän kynnyksen alapuolelle.
Kylmäagglutiniinitittereille on yritetty määritellä normaaliraja.15 Kun ikä ja sukupuoli on otettu huomioon, 1:4:n tai sitä alhaisemmat titterit olivat lähes aina harmittomia satunnaislöydöksiä. Potilailla, joiden titteri oli 1:64 tai korkeampi, oli merkittävä riski sairastua kliinisesti merkittävään tautiin.
Kylmäagglutiniinipotilailla, joille tehdään ruumiinulkoista verenkiertoa vaativia kirurgisia toimenpiteitä, on noudatettava erityisiä varotoimia.16 Jos solujen annetaan saavuttaa huoneenlämpötila, voi tapahtua agglutinaatiota, joka voi tukkia kalvo-oksigenaattorin ja johtaa kliinisesti merkittävään anemiaan leikkauksen aikana. Jos kylmää agglutiniinia todetaan preoperatiivisessa ristiintaulukoinnissa, lämpimällä induktiolla ja veren lämmittämisellä ristiintaulukoinnin aikana voidaan vähentää kirurgisten komplikaatioiden riskiä.17 Korkean lämpötilan plasmanvaihtoa on käytetty myös potilaalle, jolla on kylmää agglutiniinia, jolla on anti-I-spesifisyys. Huone lämmitettiin 29 °C:een; käytettiin lämpimiä peittoja, lämmitystyynyjä ja kahta verenlämmitintä; ja lämmityspakkauksia käytettiin kaikkiin altistuneisiin putkiin, mikä johti turvalliseen leikkaukseen.18
Hoito
Lähes puolet potilaista, joilla on monoklonaalinen IgM-välitteinen kylmäagglutinaatio, saavat kroonisen stabiilin anemian, joka ei vaadi aktiivista hoitoa folaattilisää pidemmälle kuin folaattilisäyksen annostelu (kuten vaaditaan kaikilta potilailta, joilla on krooninen hemolyysi). Hoito on kuitenkin aiheellista sille huomattavalle osalle potilaista, joilla on oireinen anemia tai jotka tarvitsevat säännöllisiä punasolusiirtoja, joihin liittyy allovasta-aineiden herkistymisen ja raudan ylikuormituksen riski. Alkuperäiset hoitomuodot ovat kaikki pyrkineet vähentämään IgM-monoklonaalisen proteiinin tuotantoa, joka vastaa komplementin kiinnittymisestä punasolukalvoon. On syytä toistaa, että kylmäagglutiniinianemian hoitoon ei pidä käyttää kortikosteroideja eikä pernanpoistoa. Suurin osa näille potilaille käytetyistä hoidoista on peräisin Waldenströmin makroglobulinemian hoidosta saaduista kokemuksista. Yksittäinen rituksimabihoito oli ensimmäinen tehokkaaksi todettu toimenpide. Noin puolet potilaista reagoi rituksimabimonoterapiaan. Vasteet eivät kuitenkaan ole pysyviä, vaan vasteen keston mediaani on alle yksi vuosi.19 Kylmäagglutiniinitaudin hoidossa käytetystä rituksimabista on julkaistu useita tapaussarjoja ja tapausraportteja.20 Hemoglobiinipitoisuuden nousu 2-3 g/dl ja IgM:n väheneminen yli 50 %:lla on tavallista, mutta pysyvistä vasteista raportoidaan harvoin.
Bortezomibista (Velcade, Millennium/Takeda Oncology), jota käytetään myös Waldenströmin makroglobulinemian hoidossa, on osoitettu olevan hyötyä aneemisilla potilailla, joilla on uusiutunut kylmäagglutiniinitauti.21 Objektiivinen vaste on kuitenkin alle 50 %, ja seurantatutkimukset ovat suhteellisen lyhyitä.22 Fludarabiinin ja rituksimabin yhdistelmällä on raportoitu saavutettavan 75 %:n vaste, ja 20 %:lla saavutetaan täydellinen remissio. Fludarabiinihoito voi kuitenkin olla melko myelosuppressiivinen ja immunosuppressiivinen tässä väestöryhmässä, ja sen käyttöä on punnittava huolellisesti riskeihin nähden.23 Eräässä tapaussarjassa 76 prosenttia potilaista sai hoitovasteen, 21 prosenttia täydellisen vasteen ja 55 prosenttia osittaisen vasteen. Vasteen kesto oli yli 66 kuukautta. Fludarabiinia on harkittava vaikeasti sairastuneiden potilaiden pitkäaikaishoidossa.24
Rituksimabin ja bendamustiinin (Treanda, Bendeka; Teva) on myös osoitettu olevan erittäin tehokkaita kroonisessa kylmäagglutiniinitaudissa. Yksihaaraisessa vaiheen 2 tutkimuksessa vasteen saaneista 32 potilaasta (71 %) 40 %:lla oli täydellinen vaste ja 31 %:lla osittainen vaste. Kolmanneksella potilaista esiintyi asteen 3 tai 4 neutropeniaa, mutta vain 11 prosentille kehittyi infektio. Rituksimabi/bendamustiini on erittäin tehokasta ja turvallista, ja sitä voitaisiin pitää kylmän agglutiniinin taudin ensilinjan hoitona.25,26
Kakkosstrategia kylmän agglutiniinin hemolyyttisen anemian hoidossa ei keskity IgM:n tuotantoon vaan C3:n punasolukalvoon kiinnittymisen estämiseen. Eculizumabin (Soliris, Alexion), C5:n estäjän, jota käytetään paroksysmaalisen yöllisen hemoglobinurian hoitoon, on raportoitu hyödyttävän kylmää agglutiniinia sairastavia potilaita. Ekulitsumabi toimii kuitenkin C3:n jälkeen, ja teoreettiselta kannalta se hyödyttäisi ensisijaisesti niitä potilaita, joiden hemolyysi on verisuonensisäistä ja joissa komplementtikaskadi aktivoituu C9:n kautta, mikä johtaa punasolujen lyysiin. Tämä skenaario pätee vähemmistöön potilaista.27 Tapaussarjassa, jossa ekulisumabia käytettiin kylmän agglutiniinin taudin hoitoon, LDH-taso – joka oli ensisijainen päätetapahtuma – laski merkittävästi. Valitettavasti hemoglobiinin nousu, joka on ensisijainen kliininen hyödyn mittari, nousi 9,35 g/dl:stä vain 10,15 g/dl:aan. Tämän nousun odotetaan tuottavan minimaalisen kliinisen hyödyn, vaikka 8 potilasta 13:sta tässä tutkimuksessa tuli riippumattomaksi verensiirroista.28 C1q:n estäjä osoitti, että agglutinaatio voidaan estää in vitro, ja C1q:hen suurella affiniteetilla sitoutuvan monoklonaalisen vasta-aineen osoitettiin estävän klassisen komplementtiaktivaation ja hemolyysin in vitro -järjestelmässä.29 On myös kehitetty vasta-aine, joka estää C1q:tä, ja sitä testataan parhaillaan aktiivisesti.30 Tämä aine, jota annetaan ihon alle infuusiopumpun avulla päivittäin, estää hemolyysin. Tutkimuksessa, johon osallistui kuusi potilasta, hemoglobiini nousi kaikilla yli 3,5 g/dl, ja keskimääräinen nousu oli 4,3 g/dl. Haptoglobiiniarvot normalisoituivat neljällä potilaalla kuudesta yhden viikon kuluessa.31 Komplementin estäjän käytön lopettaminen johti hemolyysin nopeaan uusiutumiseen, joka uuden käytön jälkeen saatiin jälleen hallintaan.32 Komplementin estäjien lisätutkimukset tämän häiriön yhteydessä ovat tärkeitä.
Johtopäätös
Kylmän agglutiniinin hemolyyttinen häiriö on komplementtivälitteinen hemolyysi, jonka suoran antiglobuliinitestin tulos on positiivinen. Valtaosalla potilaista IgM-proteiini on vastuussa komplementin kiinnittymisestä. Kylmäagglutiniinitaudin polyklonaalinen muoto on infektion jälkeinen hemolyysi, johon liittyy primaarinen immuunivaste. Se voi olla melko vakava, mutta se on itsestään rajoittuva ja vaatii yleensä vain tukihoitoa. Kylmäagglutiniinitaudin monoklonaalinen muoto liittyy yleensä lymfoproliferatiiviseen sairauteen, joka voi olla lymfoplasmaattinen lymfooma tai muu matala-asteinen lymfoproliferatiivinen sairaus. Hoidot voidaan jakaa IgM-tuotantoa estäviin ja komplementtikaskadin aktivoitumista estäviin hoitoihin.
Paljastukset
Tohtori Gertz ilmoittaa henkilökohtaiset palkkiot Ionis/Akcealta, Alnylamilta, Prothenalta, Celgeneltä, Annexonilta, Appellilta, Amgenilta, Medscapelta, Physicians Education Resource -yhtiöltä, Research to Practice -yhtiöltä ja Janssenilta, apurahat ja henkilökohtaiset palkkiot Spectrumilta sekä puhujapalkkiot Teva:lta, Johnsonilta & Johnsonilta, Medscapelta ja DAVA Oncologyltä. Hän on toiminut AbbVien tietojen turvallisuuden valvontalautakunnassa sekä Pharmacyclicsin ja Proclaran neuvoa-antavassa lautakunnassa. Hän on kehittänyt koulutusohjelmia i3 Healthille, saanut rojalteja Springer-kustantamolta. Hän on saanut apurahoja Amyloidosis Foundationilta, kansainväliseltä Waldenströmin makroglobulinemiasäätiöltä ja NCI Specialized Programs of Research Excellence MM SPORE 5P50 CA186781-04.
1. Wilen CB, Booth GS, Grossman BJ, Lane WJ, Szklarski PC, Jackups R Jr. Suoran antiglobuliinitestin tulosten käyttäminen tarpeettoman kylmäagglutiniinitestauksen vähentämiseksi. Transfusion. 2017;57(6):1480-1484.
2. Dutertre M, de Menthon M, Noël N, Albiges L, Lambotte O. Kylmäagglutiniinitauti uutena immuunijärjestelmään liittyvänä haittatapahtumana, joka liittyy PD-L1-vasta-aineeseen ja sen hoitoon rituksimabilla. Eur J Cancer. 2019;110:21-23.
3. Ruch J, McMahon B, Ramsey G, Kwaan HC. Katastrofaalinen monieliniskemia, joka johtui anti-Pr-kylmäagglutiniinin kehittymisestä potilaalle, jolla oli sekamuotoinen kryoglobulinemia rituksimabihoidon jälkeen. Am J Hematol. 2009;84(2):120-122.
4. Cao XX, Meng Q, Mao YY, et al. The clinical spectrum of IgM monoclonal gammopathy: a single center retrospective study of 377 patients. Leuk Res. 2016;46:85-88.
5. Baillargeon N, Ethier C, St-Louis M, Chevr-Ier MC, Pedneault J. Yleisimpiä punasoluvasta-aineita koskeva kyselytutkimus: Hema-quebecin kokemus . Transfusion. 2018;58(suppl 2):197A.
6. Broome C, Cunningham JM, Mullins M, et al. Incidence of thromboembolic events is increased in a retrospective analysis of a large cold agglutinin disease (CAD) cohort . Blood. 2017;130(1)(suppl).
7. Bylsma LC, Ording AG, Froslev T, et al. The occurrence and survival of cold agglutinin disease in Denmark . HemaSphere. 2018;2(suppl 2):513.
8. Mullins M, Jiang X, Bylsma LC, et al. Cold agglutinin disease burden: a longitudinal analysis of anemia, medications, transfusions, and health care utilization . Blood Adv. 2017;1(13):839-848.
9. Dacie JV. Kylmän hemagglutiniinin oireyhtymä. Proc R Soc Med. 1957;50(9):647-650.
10. Berentsen S. Kylmän agglutiniinin tauti. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2016;2016(1):226-231.
11. Ercan S, Calışkan M, Koptur E. 70-vuotias naispotilas, jolla hematokriitti- ja hemoglobiiniarvojen välinen epäsuhta: kylmän agglutiniinin vaikutukset täydelliseen verenkuvaan. Biochem Med (Zagreb). 2014;24(3):391-395.
12. Swiecicki PL, Hegerova LT, Gertz MA. Kylmän agglutiniinin tauti. Blood. 2013;122(7):1114-1121.
13. De Tute RM, Rawstron AC, Evans P, Owen RG. Cold agglutinin disease is a phenotypically distinct clonal B-cell disorder . Br J Haematol. 2016;173(suppl 1).
14. Arthold C, Skrabs C, Mitterbauer-Hohendanner G, et al. Cold antibody autoimmune hemolyyttinen anemia ja lymfoproliferatiiviset häiriöt: 20 potilaan retrospektiivinen tutkimus, mukaan lukien kliiniset, hematologiset ja molekyylitutkimukset. Wien Klin Wochenschr. 2014;126(11-12):376-382.
15. Bendix B, Tauscher C, Bryant SC, Stubbs JR, Jacob EK. Kylmäagglutiniinititterien normaalialueen määrittäminen . Transfusion. 2012;52(suppl 3):142A-143A.
16. Barbara DW, Mauermann WJ, Neal JR, Abel MD, Schaff HV, Winters JL. Kylmäagglutiniinit potilailla, joille tehdään sydänleikkaus, joka edellyttää kardiopulmonaalista ohitusleikkausta. J Thorac Cardiovasc Surg. 2013;146(3):668-680.
17. Rosenbloom M, Hancock M, Weinstock P, et al. Asanguinous del nido cardioplegia aorttaläpän tekonivelleikkauspotilaalle kylmäagglutiniinien avulla. J Extra Corpor Technol. 2018;50(3):187-188.
18. O’Brien JJ, Andrews CG, Voelkel KR, Jackups R Jr. Korkean lämpötilan plasmanvaihto yhdistettyyn korkea-tiitteriseen kylmähemagglutiniinitautiin ja kryoglobulinemiaan ennen sydänleikkausta: tapausselostus. J Clin Apher. 2014;29(1):42-43.
19. Berentsen S, Tjønnfjord GE. Kylmäagglutiniinivälitteisen autoimmuunisen hemolyyttisen anemian diagnoosi ja hoito. Blood Rev. 2012;26(3):107-115.
20. Liu WJ, Chiang KS. Kylmän agglutiniinin tauti: Rituksimabilla hoidettu harvinainen tapaus . J Oncol Pharm Pract. 2017;23(4)(suppl).
21. Rossi G, Gramegna D, Paoloni F, et al. Lyhyt bortetsomibihoito aneemisilla potilailla, joilla on uusiutunut kylmäagglutiniinitauti: vaiheen 2 prospektiivinen GIMEMA-tutkimus. Blood. 2018;132(5):547-550.
22. Liu XH, Liu MX, Jin F, Zhang M, Zhang L. Samanaikainen kryoglobulineeminen vaskuliitti ja kylmäagglutiniinitauti, jotka on onnistuneesti hoidettu bortetsomibilla: tapausselostus. Medicine (Baltimore). 2019;98(4):e14201.
23. Berentsen S. Miten hoidan kylmäagglutiniinitautia. Br J Haematol. 2011;153(3):309-317.
24. Berentsen S, Randen U, Vågan AM, et al. Korkea vasteosuus ja kestävät remissiot fludarabiinin ja rituksimabin yhdistelmähoidon jälkeen kroonisessa kylmäagglutiniinitaudissa. Blood. 2010;116(17):3180-3184.
25. Berentsen S, Randen U, Oksman M, et al. Bendamustiini plus rituksimabi kroonisen kylmäagglutiniinitaudin hoidossa: pohjoismaisen prospektiivisen monikeskustutkimuksen tulokset. Blood. 2017;130(4):537-541.
26. Gueli A, Gottardi D, Hu H, Ricca I, De Crescenzo A, Tarella C. Rituksimabi-bendamustiinin teho kylmäagglutiniini-hemolyyttisessä anemiassa, joka on refraktorinen aiemmalle kemoimmunoterapialle: tapausselostus. Blood Transfus. 2013;11(2):311-314.
27. Gupta N, Wang ES. Refraktorisen primaarisen kylmäagglutiniinitaudin pitkäaikainen vaste ekulitsumabihoitoon. Ann Hematol. 2014;93(2):343-344.
28. Röth A, Bommer M, Hüttmann A, ym. eculizumab in cold agglutinin disease (DECADE): Avoin, prospektiivinen, kaksoiskeskustutkimus, satunnaistamaton vaiheen 2 tutkimus. Blood Adv. 2018;2(19):2543-2549.
29. Gertz MA, Qiu H, Kendall L, Saltarelli M, Yednock T, Sankaranarayanan S. ANX005, C1q:n estävä vasta-aine, estää kylmäagglutiniinien laukaisemaa komplementtiaktivaatiota ihmisen sairauksissa . Blood. 2016;128(22)(suppl).
30. Bartko J, Schoergenhofer C, Schwameis M, et al. A randomized, first-in-human, healthy volunteer trial of sutimlimab, a humanized antibody for the specific inhibition of the classical complement pathway . Clin Pharmacol Ther. 2018;104(4):655-663.
31. Jaeger U, D’Sa S, Schoergenhofer C, ym. anti-C1S-vasta-aineen (BIVV009) pitkäaikainen teho, turvallisuus ja PK/PD-profiili primaarista kylmäagglutiniinia sairastavilla potilailla . Blood. 2017;130(1)(suppl).
32. Panicker S, Parry GC, Fillitz M, et al. TNT009, C1s:n monoklonaalinen vasta-aineen estäjä, saa aikaan nopean ja täydellisen anemian remissioon primaarista kylmäagglutiniinia sairastavilla potilailla. Immunobiology. 2016;221(10):1170-1171.