Syntynyt ja kasvanut Bristolissa, Pennsylvaniassa, Missanelli aloitti uransa sanomalehtikirjoittajana Philadelphia Inquirer -lehdessä ja siirtyi lopulta radioon työskentelemään 610 WIP:ssä ja 93,3 WMMR:ssä.Missanelli siirtyi WPHL-TV:n palvelukseen vuonna 2000, jossa hän työskenteli urheilujohtajana ja ankkurina. Hän lähti asemalta vuonna 2003, kun hänen sopimuksensa päättyi. Tammikuussa 2010 hän allekirjoitti uuden monivuotisen sopimuksen ESPN:n tytäryhtiön 97.5 The Fanaticin kanssa. Hän sai potkut 610 WIP -kanavalta tammikuussa 2003 ja aloitti ohjelman Joe Conklinin kanssa WMMR-kanavalla. Missanelli on myös professori Saint Joseph’s Universityssä.
Haastattelussa Philadelphia Eaglesin potkaisijan David Akersin kanssa Missanelli kutsui Eaglesin potkaisijaa ”tytöksi” ja kritisoi häntä siitä, ettei hän ole ”oikea urheilija”, ja viittasi häneen ”vain potkaisijana”.
Vuonna 2006 Missanelli sai potkut WIP:stä riideltyään paikan päällä olleen tuottajan kanssa, jossa hänen väitettiin lyöneen tuottajaa
Missanelli on toistuvasti kamppaillut Philadelphia-fanien käsityksiä vastaan, kuten hän itse on kirjoittanut: ”Vakuutan, että kun revin vierasta, kuten Michael Wilbon tai Skip Bayless tai Keith Law, siihen on hyvä syy, jolla ei ole mitään tekemistä henkilökohtaisesti minun kanssani ja joka liittyy ainoastaan siihen, että haluan suojella niiden ihmisten selustaa, jotka ovat joutuneet astumaan Philly-fanien käsitysten likaiseen veteen, jota laiskat kansalliset mediatyypit ovat vaalineet aivan liian kauan.”
Heinäkuussa 2010 Philadelphia Magazine profiloi Missanellin artikkelissa, jossa kuvattiin Philadelphian urheilukeskusteluradion katsojalukusotaa.
Vuonna 2017 Missanelli sai potkut 6ABC-keikastaan ESPN:n naispuolisesta kuuluttajasta tekemiensä huomautusten vuoksi.
Toukokuussa 2020 Missanelli joutui 97.5 The Fanaticin lähetyksessä ja televisiossa ollessaan kiivaaseen väittelyyn tuottaja Tyrone Johnsonin ja urheilupäivystysankkuri Natalie Egenolfin kanssa välikohtauksesta, jossa valkoihoinen nainen soitti aiheettomasti poliisit tummaihoisen miehen perään Central Parkissa. Juuri ennen mainoskatkoa Missanellin nähtiin laukaisevan kuulokkeensa vihaisena. Kun ohjelma palasi televisioon, Missanellin ja Johnsonin nähtiin huutavan toisilleen. He olivat mykistyneitä, mutta Missanelli osoitti vihaisena sormellaan ja näytti kiroilevan Johnsonia.