Abstract
Autismin spektrihäiriö (ASD) määritellään kahden keskeisen oireen yhteisesiintymisellä: sosiaalisen kommunikaation muutoksella ja toistuvalla käyttäytymisellä ja / tai rajoitetuilla intresseillä. ASD-lapsilla ja -aikuisilla havaitaan säännöllisesti ärtyneisyyttä, itseään vahingoittavaa käyttäytymistä (SIB) ja ADHD:n (Attention Deficit and Hyperactivity Disorders) kaltaisia oireita. Näissä tilanteissa käytetään joskus farmakologisia hoitoja. Selektiivisiin serotoniinin takaisinoton estäjiin (SSRI) perustuvista hoidoista on julkaistu useita julkaisuja: tapausraportteja ja kontrolloituja tutkimuksia, joissa molemmissa on osoitettu tehoa edellä mainittuihin oireisiin, vaikka niiden käytöstä ei ole päästy yksimielisyyteen. Tässä artikkelissa esitellään neljä kliinistä tapausta lapsista, joilla on diagnosoitu ASD ja joilla on myös ADHD:n kaltaisia oireita ja/tai SIB ja/tai muuta heteroaggressiivista käyttäytymistä tai ärtyneisyyttä ja impulsiivisuutta ja joita on hoidettu pienillä fluoksetiiniannoksilla.
1. Johdanto
ASD määritellään kahden keskeisen oireen yhteisesiintymisellä: sosiaalisen kommunikaation muutos ja toistuva käyttäytyminen ja/tai rajoitetut kiinnostuksen kohteet . Diagnoosi voidaan tehdä hyvin varhain, yleensä 2 vuoden iän jälkeen. Mitä tulee ASD:n farmakologiseen hoitoon, se koskee vain osaa oireista, kuten itseään vahingoittavaa käyttäytymistä (SIB), ärtyneisyyttä, ahdistuneisuutta ja ADHD:n kaltaisia oireita. Useat tutkimukset osoittavat psykoosilääkkeiden, erityisesti toisen sukupolven psykoosilääkkeiden, tehoa ; jotkin kontrolloidut tutkimukset osoittavat joidenkin keskeisten oireiden paranemista SSRI-hoidon avulla. Yleisesti ottaen SSRI-hoidon tehokkaimmasta tyypistä ei kuitenkaan vallitse yksimielisyyttä, ja meta-analyysit osoittavat, että SSRI-lääkkeistä ei ole kliinistä hyötyä aikuisten ja lasten ASD-populaatiolle; joidenkin mukaan SSRI-hoito voi olla jopa haitallista .
SSRI-lääkkeiden käytöstä ASD-lapsilla on tehty useita tapausraporttitutkimuksia sekä joitakin satunnaistettuja kliinisiä tutkimuksia (RCT) . Cook ym. käyttivät fluoksetiinia 23 lapsella ja aikuisella, joilla oli ASD ja kehitysvammaisuus. Tässä tutkimuksessa raportoitiin joidenkin oireiden paranemisesta sekä merkittävistä haittavaikutuksista (jotka todennäköisesti liittyivät suurten annosten (20-80 mg/vrk) käyttöön). Ristikkäistutkimuksessa Hollander ym. havaitsivat 39 ASD:tä sairastavan lapsen toistokäyttäytymisen parantuneen, kun fluoksetiinin keskimääräinen loppuannos oli 9,9 mg/vrk. Leventhal ym. julkaisivat plasebohoitoa seuranneen satunnaistetun ristiintaulukoinnin, jossa 15:tä ASD:tä sairastavaa lasta hoidettiin fenfluramiinilla. Tämäntyyppinen SSRI-hoito lisää serotoniinin vapautumista suuremmalla annoksella. Tutkimus ei kuitenkaan osoittanut selvää hyötyä tämän hoidon käytöstä, vaikka hyperaktiivisuus sekä emotionaaliset ja sosiaaliset reaktiot paranivat. King et al. käyttivät sitalopraamia 149 lapsen ASD:n hoidossa, mikä osoitti sitalopraamin yleisen tehottomuuden. Hollander ym. ja McDougle ym. osoittivat SSRI-lääkkeiden tehon ASD:tä sairastavilla aikuisilla: Hollander ym. käyttivät fluoksetiinia 37 aikuispotilaalla ja havaitsivat parannusta toistokäyttäytymisessä (annos: 20-80 mg/vrk). McDougle ym. tutkimuksessa käytettiin fluvoksamiinia ja havaittiin parannusta aggressiivisuudessa ja epäsopivissa reaktioissa 30 aikuispotilaalla (annos max. 300 mg/vrk).
Tässä artikkelissa kirjoittajat esittelevät neljä kliinistä tapausta ASD-diagnoosin saaneista lapsista, joilla oli ADHD:n kaltaisia oireita ja/tai SIB:tä ja/tai muuta heteroaggressiivista käyttäytymistä ja/tai ärtyneisyyttä ja impulsiivisuutta. Kutakin hoidettiin pienillä fluoksetiiniannoksilla, jotka oli määritelty seuraavasti: 2,5 mg/d (nestemäinen formulaatio) aamulla ensimmäisen viikon ajan, minkä jälkeen noudatettiin painoon ja siedettävyyteen perustuvaa joustavaa titrausaikataulua. Tässä toistetaan Hollanderin ym. protokolla, jossa ASD:tä sairastaville lapsille annettiin pieniä annoksia fluoksetiinia. Potilaita arvioitiin käyttämällä Clinical Global Impression Scales (CGI) -asteikkoa fluoksetiinin käyttöönoton ja tarkkailun aikana. Kukaan heistä ei ollut kokeillut SSRI-hoitoa ennen raportoitua tutkimusta.
2. Tapaus 1
Kahdeksanvuotiaalla tytöllä (19 kg) oli ASD-diagnoosi DSM-5:n ja ADI-R:n kriteerien mukaan vanhempien antamien tietojen perusteella. Tytöllä oli myös merkittävä henkinen jälkeenjääneisyys, ja hänellä oli vakava SIB (löi päätään esineisiin ja puri käsiään), mikä pakotti hänen lähipiirinsä ylläpitämään päivittäistä ja pysyvää fyysistä rajoittamista. Hän viettää suurimman osan ajastaan päiväsairaalassa. Hän sai seuraavaa farmakologista hoitoa: risperidonia 2 mg/d ja syamematsiinia 80 mg/d ilman, että hänen SIB-oireisiinsa olisi tullut muutoksia, mutta sen hinnalla hän on hidastunut huomattavasti ja hänellä on ilmennyt taipumusta tylsistymiseen. Sairauden vakavuuden CGI-pisteet olivat viisi (selvästi sairas). Vähensimme ja lopetimme risperidonin ja aloitimme valproiinihapon. Kun valproiinihappoa oli annettu neljän viikon ajan 400 mg/d yhdessä syamematsiinin (60 mg/vrk) kanssa, SIB:t eivät parantuneet. Sitten lisäsimme fluoksetiinia 2,5 mg/d ja nostimme sitä viikon kuluttua 5 mg/d ja kolmannella viikolla 10 mg/d. Yhden viikon jälkeen CGI-parannusasteikko (CGI-I) oli kaksi; kolmen viikon jälkeen se laski yhteen (erittäin paljon parantunut). Havaitsimme myös merkittävää ahdistuneisuuden vähenemistä sekä SIB:n katoamista (käytöksen, joka koostui pään hakkaamisesta ja hankaamisesta esineisiin, katoaminen). On kuitenkin huomattava, että lähipiiri säilytti siteet hänen käsissään, koska hän jatkoi niiden puremista, vaikka hän teki sitä vähemmän voimakkaasti kuin aiemmin. Sivuvaikutuksia ei ilmennyt. Kolmen kuukauden fluoksetiinihoidon jälkeen hänen kliininen tilansa pysyi vakaana.
3. Tapaus 2
12-vuotiaalla pojalla (70 kg), jolla oli DSM-5-kriteerit ASD:lle ja ADI-R vahvisti tämän diagnoosin, esiintyi äärimmäistä ärtyneisyyttä, väkivaltaisuutta ja impulsiivisuutta sekä SIB:tä (hän oli heittänyt seitsemän televisiovastaanotinta ulos ikkunasta). CGI:n vakavuusaste oli kuusi (vakavasti sairas). Päiväsairaalassa, jossa hän vietti suurimman osan ajastaan, henkilökunnan oli vaikea hallita hänen impulsiivisuuttaan ja arvaamattomuuttaan. Hänen hoitoonsa kuului risperidonia 4 mg/d sekä 80 mg/d loksapiinia. Tästä lääkehoidosta huolimatta aggressiivisuus- ja SIB-kohtaukset jatkuivat. Hoito sai aikaan merkittävän painonnousun (8 kg 5 kuukaudessa). Käyttöön otettiin fluoksetiinihoito 2,5 mg/d, joka nostettiin 5 mg/d viikon kuluttua ja 10 mg/d kolmannen viikon alussa. Yhden viikon jälkeen CGI-I-pistemäärä oli kolme, joka laski kahteen kahden viikon hoidon jälkeen ja yhteen kolmen viikon jälkeen. Tällainen myönteinen kliininen vaste mahdollisti risperidonin vähentämisen 2 mg:aan/d ja loksapiinin vähentämisen 60 mg:aan/d. Potilas sieti hoitoa hyvin, ja hän alkoi laihtua (4 kg). Kahden kuukauden fluoksetiinihoidon jälkeen hänen kliininen tilansa on edelleen vakaa.
4. Tapaus 3
Kuusi vuotta täyttäneellä miespuolisella lapsella (30 kg), jolla oli DSM-5-kriteerit ja ADI-R ASD:n kriteerit, ilmeni SIB-ongelmia ja toistuvaa käyttäytymistä (käsien pesu yli 30 minuutin ajan vähintään kahdesta kolmeen kertaan päivässä), voimakasta ärtyneisyyttä, usein toistuvaa itkua, sosiaalista vetäytymistä ja sopimatonta puhetta. Hoito risperidonilla 2 mg/d oli parantanut ärtyneisyyttä ja osittain SIB:iä, mutta se oli myös aiheuttanut merkittävää painonnousua (neljä kiloa kolmessa kuukaudessa). Risperidoniannoksen pienentäminen näytti tarpeelliselta. Aloitettiin hoito fluoksetiinilla 2,5 mg/d, mikä johti nopeasti sopimattoman käyttäytymisen vähenemiseen (esimerkiksi impulsiivinen ryömiminen maassa luokkahuoneessa). Viikon kuluttua CGI-I-pistemäärä oli kaksi. Annosta nostettiin asteittain 5 mg/d toisella viikolla ja 7,5 mg/d kolmannella viikolla. Toistuva käyttäytyminen vähitellen laantui. Kolmen viikon kuluttua CGI-I-pistemäärä oli yksi, ja se pysyi vakaana yhdeksän viikon ajan. Risperidoniannos voitiin pienentää 0,5 mg:aan/vrk, ja potilaan paino pysyi samana.
5. Tapaus 4
12-vuotias poika (62 kg), jolla oli DSM-5:n ja ADI-R:n kriteerien mukaan vaikea ASD, mukaan lukien vaikeat ADHD:n kaltaiset oireet, ja joka tarvitsi usein fyysistä rajoittamista eikä hänen tilansa kohentunut huolimatta pitkäaikaisesta hoidosta, jossa annettiin risperidonia 3 mg/d sekä melatoniinia 4 mg nukkumaan mennessä. CGI:n vakavuuden sairauspisteytys oli 6 (vakavasti sairas). Käyttäytymismalliin kuului ärtyneisyyttä, merkittävää levottomuutta, itkuisuutta, voimakasta hyperaktiivisuutta ja muita tälle häiriölle tyypillisiä käyttäytymismalleja. Hän oli myös ahdistunut, mikä teki tilanteesta päiväsairaalassa, jossa hän vietti suurimman osan ajastaan, entistäkin vaikeamman. Aloitettiin fluoksetiinilääkitys 2,5 mg/d, ja ADHD:n kaltaiset oireet paranivat välittömästi ja täydellisesti: CGI-I oli viikon hoidon jälkeen ykkönen, mikä tekee tästä tapauksesta merkittävimmän tässä esitellyistä neljästä. Fluoksetiinihoitoa jatkettiin nostamalla annosta 5 mg:aan/d, jotta risperidoniannos voitiin pienentää 1 mg:aan/d. CGI-I-pistemäärä pysyi vakaana ykkösessä yhdeksän viikon ajan.
6. Pohdinta
Nämä neljä tapausta viittaavat siihen, että SIB:n ja ADHD:n kaltaisten oireiden sekä ärtyneisyyden hoitoa ASD-diagnoosin saaneilla potilailla voidaan parantaa pienillä fluoksetiiniannoksilla (keskimääräinen annos: 8,75 mg/d; vaihteluväli: 5-10 mg). Kaikissa neljässä tapauksessa havaitsimme nopeaa paranemista hyperaktiivisuudessa, levottomuudessa ja epäsopivassa käyttäytymisessä. Mitatut CGI-I-pisteet olivat yhden hoitoviikon loppuun mennessä lähes kahdessa ja kolmessa ja jopa laskivat yhteen, kuten tapaus 4 osoitti.
On myös huomattava, että kaikkia potilaitamme hoidettiin antipsykoottisilla lääkkeillä (risperidoni), joilla oli sivuvaikutuksia: painonnousun lisäksi esiintyi myös jonkin verran emotionaalisia ja kognitiivisia häiriöitä (erityisesti tapauksissa 1 ja 2). Antidopaminergisten lääkkeiden vähentyessä lapset saivat enemmän yhteyksiä kognitiivisesti ja emotionaalisesti. Tapauksessa 1 risperidoni 2 mg/d ei ainoastaan parantanut SIB:tä, vaan jätti lapsen myös emotionaalisesti tylsäksi. Risperidonin lopettamisen ja fluoksetiinin käyttöönoton jälkeen muutamaa viikkoa myöhemmin lapsi lakkasi hakkaamasta päätään ja aloitti eräänlaisen itsesensitiivisen toiminnan, joka koostui jalkojensa ja reisiensä koskettelusta ja hyväilystä. Voidaan jopa tehdä hypoteesi, että hän alkoi omaksua ruumiinkuvaansa ja interoseptiivista tietoisuuttaan parantamalla interoseptiivisia kykyjään, jotka antipsykoottinen hoito oli estänyt . Tapaus 2: ASD-lapsi, jolla oli suuri impulsiivisuus ja fluoksetiini yhdistettynä risperidoniin ja loksapiiniin vähensi hänen aggressiivisia taipumuksiaan aiheuttamatta sivuvaikutuksia (unettomuus) toivottua laihtumista lukuun ottamatta. Tapauksessa 3, jossa ASD:llä oli pakonomainen komponentti (erityisesti käsien pesu), fluoksetiinin käyttöönotto paransi huomattavasti epäsopivaa ja pakonomaista käyttäytymistä ja ahdistuneisuutta. Tapauksessa 4, 50 kg painava lapsi, jolla oli nonverbaalinen ASD, johon liittyi ADHD:n kaltaisia oireita, 2,5 mg/d fluoksetiinia tuotti dramaattisimman parannuksen ja lähes välittömän edistyksen, jota arvioitiin viikon kuluttua hoidosta CGI-I-pistemäärän ollessa yksi. Mielenkiintoisin näkökohta on kliinisen vasteen nopeus fluoksetiinille: esimerkiksi tapauksessa 4 havaittiin nopea kliininen kehitys, kun ADHD:n kaltaisten oireiden (ja ahdistuneisuuden) paraneminen havaittiin 48 tunnin kuluessa aloitusannoksesta (2,5 mg/vrk). Tietojemme mukaan kirjallisuudessa ei ole korostettu näin nopeita vasteita pienille annoksille. Myös tapauksen 4 osalta voisi olla mahdollista, että ADHD:n kaltaisten oireiden paraneminen on seurausta ahdistuneisuuden vähenemisestä. Voidaan myös täsmentää ”pienen annoksen” käsitettä: kun otetaan huomioon lasten paino, annos/paino -suhde ei ole merkityksetön, ja sitä voidaan verrata aikuisten 20 mg/vrk:n vakioannoksiin tapauksen 1 ja tapauksen 3 osalta. On kuitenkin tärkeää huomata, että useissa tutkimuksissa annosalue oli suurempi kuin 20 mg:n standardiannos aikuisilla ja lapsilla . On myös mielenkiintoista mainita venlafaksiinia, noradrenaliini-serotoniinin takaisinoton estäjää, joka pienellä annoksella (18,75 mg/vrk) on pikemminkin SSRI, koskevia töitä, joissa on osoitettu hyötyjä ASD:tä sairastavilla nuorilla ja aikuisilla.
Mahdollisista vaikutusmekanismeista voidaan keskustella useista näkökulmista. Ne voisivat olla riippuvaisia joistakin kysymyksistä, jotka tapausraporttimme jättivät vastaamatta. Ensinnäkin voitaisiin kysyä, onko olemassa alkava vaikutus, joka on lyhyempi kuin masennuslääkkeen vaikutus, jonka katsotaan liittyvän serotoniinin takaisinoton estoon. Jos vastaus on myönteinen, voidaan myös kysyä, onko tämä riittävä peruste harkita jotain muuta vaikutusmekanismia. Tätä kysymystä voitaisiin käsitellä seuraavan kohdan yhteydessä. Toiseksi voitaisiin kysyä, onko fluoksetiinilla erityinen rooli (saisimmeko samoja tuloksia muilla SSRI-lääkkeillä?). Kuten johdannossa mainittiin, fluoksetiini on SSRI-lääke, jota on tutkittu eniten lasten, nuorten ja aikuisten ASD:hen liittyvien käyttäytymisongelmien yhteydessä. Eräässä laajassa, avoimessa tutkimuksessa, joka tehtiin sitalopraamilla ASD-oireista kärsivillä lapsilla, ei raportoitu mitään hyötyjä . Yhdessä fluvoksamiinilla tehdyssä tutkimuksessa aikuisilla, joilla on ASD, saatiin myönteisiä tuloksia . Jos fluoksetiinilla olisi erityinen tehtävä, voisi olla mielenkiintoista muistaa, että fluoksetiini lisää muista SSRI-lääkkeistä poiketen noradrenaliinin ja dopamiinin solunulkoisia pitoisuuksia hiirten prefrontaalisessa aivokuoressa todennäköisesti 5-HT2C-reseptorien salpauksen kautta ja että fluoksetiini näyttää olevan ainoa SSRI-lääke, jolla on väärinkäytön riski . Kolmanneksi voidaan kysyä, onko tällainen pieni SSRI-annos todellakin riittävä. Jos vastaus on kyllä, olisiko mahdollista harkita vaihtoehtoisia mekanismeja? Esimerkiksi SSRI-lääkkeet näyttävät toimivan selektiivisenä aivojen steroidogeenisena stimulaattorina hyvin pieninä annoksina, jotka eivät vaikuta 5-HT:n takaisinottoon .
Johtopäätöksenä näissä tapauskertomuksissa havaitsimme, että fluoksetiinin määrääminen valproaatin ja syamematsiinin (tapaus 1) tai risperidonin (tapaukset 2, 3 ja 4) lisäksi voisi olla tehokasta ASD:hen liittyviin vakaviin käytösoireisiin lapsilla. On tärkeää tiedottaa lastenpsykiatreille tästä terapeuttisesta mahdollisuudesta, vaikka tämän tapauksen ja kirjallisuuden perusteella olisi vaikea ennustaa vasteiden osuutta. Komedikaation rooli jää avoimeksi, sillä yksikään tapauksistamme ei saanut fluoksetiinimonoterapiaa.
Interressiristiriidat
Tekijät ilmoittavat, ettei tämän artikkelin julkaisemiseen liittyen ole eturistiriitoja.
Tekijät ilmoittavat, ettei tämän artikkelin julkaisemiseen liittyen ole eturistiriitoja.