Maureen Carroll, DVM, DACVIM
angell.org/internalmedicine
Kobalamiini eli B12-vitamiini on vesiliukoinen vitamiini, joka on monien entsyymijärjestelmien välttämätön kofaktori ihmisillä ja eläimillä. Eläimet eivät kykene syntetisoimaan kobalamiinia, ja ne ovat riippuvaisia ravinnonlähteistä. Tämän erittäin tärkeän vitamiinin puute on yleistä, ja sitä esiintyy vain silloin, kun potilas kärsii ruoansulatuskanavan (GI) imeytymishäiriöstä. Kobalamiini on välttämätön kofaktori tietyille entsyymijärjestelmille, nukleiinihapposynteesille, aminohappoaineenvaihdunnalle ja hematopoieesille. Kobalamiinin imeytymiseen ileumissa tarvitaan intrinsic factor.
Kobalamiinin aineenvaihdunta:
Koska kobalamiini saadaan vain ravinnosta, se sitoutuu nautittuaan kuljetusproteiiniin haptokorriiniin ja kulkeutuu sen jälkeen ohutsuoleen imeytymistä varten.
Vapaa kobalamiini vapautuu ohutsuolessa ja sitoutuu intrinsiseen tekijään (IF), glykoproteiiniin, jota tuottavat mahalaukun (ihmiset/koirat) ja haiman (koirat ja yksinomaan kissat) parietaalisolut. Kobalamiini-IF-kompleksi imeytyy koirilla ileumin reseptoreihin ja kissoilla (ja ihmisillä) vain ileumiin. Tätä kalvoon sidottua reseptoria kutsutaan kubamiinireseptoriksi, ja se koostuu kahdesta proteiinin alayksiköstä: toinen on kubiini- (CUBN) alayksikkö ja toinen on amnioniton (AMN) alayksikkö. Kun se on sitoutunut näihin reseptorin alayksiköihin, seuraa endosytoosi ja kobalamiini imeytyy soluun.
Kaksi tärkeintä solunsisäistä reaktiota, joihin kobalamiini liittyy, on esitetty alla olevassa kaaviossa: Toinen on metyylimalonyyli-CoA:n muuntuminen sukkinyyli-CoA:ksi, joka tapahtuu mitokondrioissa. Toinen on homokysteiinin uudelleenmetylointi metioniiniksi, joka tapahtuu sytoplasmassa.
Viat kobalamiinireseptorissa ja siihen liittyvissä alayksiköissä tai kobalamiinin solunsisäisessä aineenvaihdunnassa voivat myös johtaa imeytymishäiriöihin ja puutokseen.
Kobalamiinin puutokseen liittyvät sairaudet
Geenivirheitä on todettu monilla koiraroduilla, kuten beagleilla, bordercollieilla, shar peillä, jättiläissnautserilla ja australianpaimenkoirilla. Esimerkiksi beagleilla ja bordercollieilla esiintyvä vika: 2 riippumatonta mutaatiota Cubilin-geenissä. Synnynnäisesti sairastuneilla Shar Peillä on vika kobalamiinin solunsisäisessä aineenvaihdunnassa. Jättiläissnautserilla on vika AMN-geenissä. Ihmisillä Imerslund-Gräsbeckin oireyhtymä (IGS) on vika jommassakummassa alayksikkögeenissä – kubiliinissa tai AMN:ssä. Rotuun liittyviä synnynnäisiä vikoja kobalamiiniaineenvaihdunnassa ei ole tunnistettu kissoilla.
Kobalamiinin puutosta havaitaan useiden sairauksien yhteydessä, mm: Tulehduksellinen suolistosairaus, GI-lymfooma, suoliston dysbioosi, eksokriinisen haiman vajaatoiminta, lyhytkestoinen suolioireyhtymä, haimatulehdus sekä tapauksissa, joissa on gastriinooma, koska se voi vaikuttaa sekä mahalaukun että haiman sisäisen tekijän eritykseen.
Kobalamiinin puutoksen kliiniset oireet:
Kobalamiinin puutos ihmisillä voi johtaa kukoistuksen epäonnistumiseen, pernisiittiseen anemiaan (normosyyttinen/ei-regeneratiivinen), proteinuriaan ja neurologisiin vaurioihin (ihmisvauvat). Koirilla synnynnäinen kobalamiinin puutos voi aiheuttaa kliinisiä poikkeavuuksia, kuten kyvyttömyyttä menestyä, huonoa ruumiinkuntoa, painonpudotusta, kyvyttömyyttä lihoa, kakeksiaa, letargiaa, heikkoutta, anoreksiaa, ripulia, oksentelua, nielemishäiriöitä, suun haavaumia, hematopoieettisia poikkeavuuksia (ei-regeneratiivinen anemia, neutropenia) ja proteinuraa. Oireet voivat ilmaantua jo 6-12 viikon iässä, ja tapaukset on todettu kliinisesti jopa 3-4 vuoden ikäisillä potilailla.
Bordercollieilla on tapausselostuksia, joissa kuvataan synnynnäistä maksan toimintahäiriötä, joka histologisesti reagoi kobalamiinin lisäravinteeseen, kun puutos on tunnistettu. Hyperhomokysteinemia (ks. kaavio) voi aiheuttaa hiirillä maksavaurioita oksidatiivisen stressin, endoplasmisen retikulumiin liittyvän stressin ja pro-inflammatoristen tekijöiden aktivoitumisen kautta. Kroonisissa tulehdustiloissa stellaattisolut tuottavat kollageenia, joka kerrostuu herkkänä retikuliiniverkostona Dissen tilaan kroonisen maksavaurion aikana. Tämä voi johtaa tulehdussolujen infiltraatioon ja hepatiitin merkkeihin sekä mahdollisesti lievään fibroosiin.
Kobalamiinin puutteen hankitut muodot ilmenevät yleensä ruoansulatuskanavan oireina; veren dyskrasiat ovat harvinaisia. Neurologisia oireita raportoidaan satunnaisesti (kissojen sokeutuminen), mutta ne ovat harvinaisia.
Kobalamiinin puutteen diagnosointi:
Kobalamiinin puutteen diagnosoimiseksi on useita menetelmiä yksinkertaisesta seerumin kobalamiinipitoisuuden mittaamisesta seerumin homokysteiini- ja metyylimalonihappopitoisuuksien (MMA) määrittämiseen sekä MMA-virtsapitoisuuden määrittämiseen. Shar Peillä geneettisen vian luonteen vuoksi näiden koirien kobalamiinin puutteen lisäksi niiden seerumin metyylimalonihappopitoisuudet voivat olla 10 kertaa korkeammat kuin muilla kobalamiinin puutteesta kärsivillä koirilla/rotuilla (katso jälleen kerran kaavio/mitokondrioreitti). Kissoilla seerumin metyylimalonihappopitoisuuksien kohoaminen kuvastaa itse asiassa tarkemmin kobalamiinin puutetta kuin itse kobalamiinin mittaaminen. Näin ollen kissoilla, joilla voidaan epäillä kobalamiinin puutetta ja joiden kobalamiinipitoisuus on viitealueella, MMA-pitoisuuden määrittäminen saattaa osoittautua puutteen diagnoosiksi. Kobalamiinin puutteen esiintyvyys kissoilla, joilla on GI-lymfooma, on suurempi kuin kissoilla, joilla on tulehduksellinen suolistosairaus.
Hoito
Kobalamiinin puutteen hoito on hyvin yksinkertaista, ja sitä voidaan yrittää ainoana hoitona tai yhdessä perussairauden hoidon kanssa. Tietyt koirapotilaat ovat reagoineet pelkkään kobalamiinilisään ja poistaneet enteropatiaan liittyvät oireet. On myös hyvin todettu, että hypokobalaminoivat kissat, joilla on IBD tai GI-lymfooma, reagoivat paremmin tautiprosessin lääkehoitoon, kun kobalamiinilisä on osa hoitoa.
Subkutaanisia ja oraalisia reittejä on julkaistu, ja reitti on valittu potilaan patologian perusteella. Esimerkiksi lyhytsuolen oireyhtymää sairastavat potilaat, erityisesti jos ileum on vaurioitunut, tarvitsevat ihonalaisia B12-injektioita, koska B12:n imeytymisalue sijaitsee enimmäkseen ileumissa. Muiden potilaiden osalta julkaistiin hiljattain artikkeli, jossa tutkittiin oraalista B12-lisäystä koirilla, joilla on kroonisia enteropatioita, ja todettiin, että tällä antotavalla voidaan saavuttaa normaalit tasot. Kokemus on osoittanut, että kissat, jotka saavat kobalamiinia suun kautta, voivat saavuttaa normaalit seerumipitoisuudet ajan myötä.
Koirat
Oraalinen annostelu: 1-10 kg:n painoiset saivat ¼ 1 mg:n tabletista vuorokaudessa; 10-20 kg:n painoiset saivat ½ 1 mg:n tabletista vuorokaudessa, >20 kg:n painoiset saivat 1 tabletin vuorokaudessa.
Subkutaaninen annostelu:
Subkutaaninen anto: 250-1200 µg kerran viikossa 6 viikon ajan, sitten kuukausittain seurannan kobalamiinitasojen perusteella
Kissat:
Oraalinen annostelu: 1/8 – ¼ 1 mg:n tabletista päivittäin
250 µg ihon alle kerran viikossa 6 viikon ajan, sitten kuukausittain seurantakokeiden perusteella.
Yhteenveto:
Kobalamiinin puutosta koirilla ja kissoilla on syytä epäillä ja se on testattava kaikilla potilailla, joilla on aiemmin esiintynyt enteropatiaa, haimatulehdusta ja kissoilla maksasairautta. Nuoret koirat, erityisesti edellä kuvattuihin rotuihin kuuluvat koirat, tulisi testata synnynnäisen kobalamiinin puutteen varalta, jos havaitaan selittämättömiä GI-, hematologisia, maksa-, munuais- tai munuaisoireita tai kyvyttömyyttä menestyä.
Geneettistä testausta on saatavilla bordercollieille, beagleille, australianpaimenkoirille ja jättiläissnautserille. Organisaatioita, jotka hyväksyvät näytteitä testausta varten, ovat Paw Print Genetics, Genomia, PennGen ja Laboklin.
Lisäravinteiden antaminen on hyvin yksinkertaista, ja useimmissa tapauksissa seerumin pitoisuudet voivat ajan mittaan muuttua normaaleiksi.
Lisätietoa saat Angellin sisätautipalvelusta numerosta 617-541-5186 tai [email protected].
- J Vet Intern Med 2014;28:666-671 Degeneratiivinen maksasairaus nuorilla beagleilla, joilla on perinnöllinen
kobalamiinin imeytymishäiriö kubilin
geenin mutaation vuoksi P.H. Kook, M. Drogem € uller, T. Leeb, J. Howard ja M. Ruetten - J Vet Intern Med 2014;28:356-362 Selective Intestinal Cobalamin Malabsorption with Proteinuria
(Imerslund-Gr€ asbeck Syndrome) in Juvenile Beagles J.C. Fyfe, S.L. Hemker, P.J. Venta, B. Stebbing, and U. Giger - The Veterinary Journal 197 (2013) 420-426 Seerumin homokysteiini- ja metyylimalonihappopitoisuudet kiinalaisilla Shar-Pei-koirilla, joilla on kobalamiinin puutos Niels Grützner a,, Romy M. Heilmann a, Kenneth C. Stupka a, Venkat R. Rangachari a, Katja Weber a,
Andreas Holzenburg b,c, Jan S. Suchodolski a, Jörg M. Steiner a
4.Vet Clin Pathol. March 2013;42(1):61-5.
MYC_CANFA-geenin arviointi kiinalaisilla Shar Peillä, joilla on kobalamiinin puutos.
Niels Grützner 1, Micah A Bishop, Jan S Suchodolski, Jörg M Steiner
- Vet Intern Med 2013;27:1056-1063 Seerumin kobalamiinin suhde metyylimalonihapon
pitoisuuksiin ja kliinisiin muuttujiin kissoilla
P. Worhunsky, O. Toulza, M. Rishniw, N. Berghoff, C.G. Ruaux, J.M. Steiner ja K.W. Simpson - 25th ECVIM-CA Congress, 2015
Oraalinen kobalamiinilisäys hypokobalaminemiaa sairastavilla kissoilla
- Toresson1; J.M. Steiner2; J. Suchodolski2; M. Göransson1; L. Elmgren1; T. Spillmann3
- J Vet Intern Med. 2016 Jan-Feb;30(1):101-7.
Oraalinen kobalamiinilisäys koirilla, joilla on kroonisia enteropatioita ja hypokobalaminemia.
Kieli:
L Toresson 1, J M Steiner 2, J S Suchodolski 2, T Spillmann 1
.