Abstract
Kadmium on erittäin myrkyllinen raskasmetalli, jolla on tuhoisa vaikutus useimpiin elinjärjestelmiin. Sitä esiintyy ihmisissä laajalti, ja pääasiallisia saastumislähteitä ovat tupakansavu, hitsaus sekä saastuneet elintarvikkeet ja juomat. Myrkyllisistä vaikutuksista keskustellaan, ja ne näyttävät olevan verrannollisia kadmiumin aiheuttamaan elimistön kuormitukseen. Kadmiumin detoksifiointi EDTA:lla ja muilla kelaattoreilla on mahdollista, ja sen on osoitettu olevan terapeuttisesti hyödyllistä ihmisillä ja eläimillä, kun se tehdään vakiintuneita protokollia käyttäen.
1. Johdanto
Kadmium (Cd) on luonnossa esiintyvä metalli, joka sijaitsee alkuaineiden jaksollisessa järjestelmässä sinkin (Zn) ja elohopean (Hg) välissä ja käyttäytyy kemiallisesti Zn:n tavoin. Se esiintyy yleensä kaksiarvoisena kationina, joka on kompleksoitunut muiden alkuaineiden kanssa (esim. CdCl2). Cd:tä esiintyy maankuoressa noin 0,1 miljoonasosaa, ja sitä esiintyy yleensä epäpuhtautena Zn- tai lyijyesiintymissä (Pb), minkä vuoksi sitä tuotetaan pääasiassa Zn:n tai Pb:n sulatuksen sivutuotteena.
Kaupallisesti Cd:tä käytetään televisioruuduissa, lasereissa, paristoissa, maalipigmenteissä, kosmetiikassa ja teräksen sinkityksessä, esteenä ydinfissiossa ja sitä käytettiin sinkin kanssa lyijyisten vesiputkien tiivisteiden hitsaamiseen ennen 1960-lukua. Yhdysvalloissa tuotetaan vuosittain noin 600 metristä tonnia ja noin 150 metristä tonnia tuodaan maahan.
Ihminen altistuu Cd:lle pääasiassa hengittämällä tai nielemällä. Kymmenestä viiteenkymmeneen prosenttia hengitetystä kadmiumpölystä imeytyy, riippuen hiukkaskoosta. Ihokosketuksesta tapahtuva imeytyminen on vähäistä. Noin 5-10 prosenttia niellystä kadmiumista imeytyy, myös hiukkaskoon mukaan. Suoliston kautta tapahtuva imeytyminen on suurempaa henkilöillä, joilla on raudan, kalsiumin tai sinkin puutos.
Tupakointia pidetään merkittävimpänä ihmisen kadmiumaltistuksen lähteenä . Veren ja munuaisten Cd-pitoisuudet ovat jatkuvasti korkeammat tupakoitsijoilla kuin tupakoimattomilla. Teollisesta altistumisesta johtuva hengittäminen voi olla merkittävää työympäristöissä. esimerkiksi hitsauksessa tai juottamisessa, ja se voi aiheuttaa vakavan kemiallisen keuhkotulehduksen .
Kadmiumille altistuminen tapahtuu nauttimalla saastuneita elintarvikkeita (esim. äyriäisiä, elintärkeää lihaa, lehtivihanneksia, riisiä tietyiltä Japanin ja Kiinan alueilta) tai vettä (joko vanhoista Zn/Cd-tiivistetyistä vesiputkista tai teollisesta pilaantumisesta), ja se voi aiheuttaa pitkäaikaisia terveysvaikutuksia. Myös lääkkeiden ja ravintolisien saastuminen voi olla saastumisen lähde.
2. Imeytyminen ja jakautuminen
Imeytymisen jälkeen Cd kulkeutuu koko elimistöön, yleensä sitoutuneena sulfhydryyliryhmää sisältävään proteiiniin, kuten metallotioneiniin. Noin 30 % laskeutuu maksaan ja 30 % munuaisiin, loput jakautuvat eri puolille elimistöä, ja puhdistuman puoliintumisaika on kaksikymmentäviisi vuotta . Kadmiumin puoliintumisajaksi veressä on arvioitu 75-128 vuorokautta, mutta tämä puoliintumisaika edustaa ensisijaisesti laskeutumista elimiin, ei poistumista elimistöstä . Näin ollen veren, hiusten ja virtsan Cd-pitoisuudet ovat huonoja korvikkeita elimistön kuormitukselle, ja ne kuvastavat lähinnä viimeaikaista altistumista, kuten myös muiden raskasmetallien kohdalla. Cd:n aiheuttaman elimistökuormituksen tarkka arviointi edellyttää virtsan provokaatiotestejä .
3. Myrkyllisyysmekanismit
Kadmiumin myrkyllisyys on osoitettu useissa elimissä, kuten myöhemmin käsitellään. Kadmium aiheuttaa kudosvaurion aiheuttamalla oksidatiivista stressiä , epigeneettisiä muutoksia DNA:n ilmentymisessä , kuljetusreittien estämistä tai ylössäätelyä erityisesti munuaistubuluksen proksimaalisessa S1-segmentissä . Muita patologisia mekanismeja ovat kilpaileva häiriö Zn:n tai Mg:n fysiologisen vaikutuksen kanssa, hemisynteesin estyminen ja mitokondrioiden toiminnan heikkeneminen, mikä saattaa aiheuttaa apoptoosia. Glutationin ehtymistä on havaittu, samoin kuin proteiinien rakenteellista vääristymistä, joka johtuu Cd:n sitoutumisesta sulfhydryyliryhmiin . Vuorovaikutus muiden myrkyllisten metallien, kuten Pb:n ja As:n, kanssa voimistaa näitä vaikutuksia ja mahdollisesti lieventää niitä Zn tai Se (ks. myöhemmin) sekä Nrf2:n tasoja lisäävät tekijät .
4. Kliininen myrkyllisyys
Kadmiumin myrkyllisyyden kliiniset oireet riippuvat altistumisreitistä, -määrästä ja -nopeudesta. Tärkein toksisen vaikutuksen elin ihmisessä on munuainen, jossa proksimaalisen tubuluksen S1-segmentti on Cd-laskeuman pääkohde, ja kliinisesti havaittavissa on proteiinien, aminohappojen, glukoosin, bikarbonaatin ja fosfaatin takaisinimeytymisen häiriöitä (Fanconin oireyhtymä), jotka johtuvat Cd:n aiheuttamista kuljetusproteiinien ja mitokondrioiden oksidatiivisista vaurioista, jotka voivat indusoida tubulussolujen apoptoosia . Tehokkaita antioksidanttihoitoja etsitään, ja on olemassa in vitro -näyttöä siitä, että seleeni ja sinkki voivat ainakin osittain torjua kadmiumin toksisia vaikutuksia. Noin 30 prosenttia elimistön kadmiumista laskeutuu munuaistubulusten alueelle, kuten aiemmin todettiin, ja tubulaarinen vaurio on suhteessa siihen kadmiumin määrään, joka ei ole sitoutunut metallotioneiniin . Diabeetikot ovat alttiimpia Cd-altistuksen aiheuttamille munuaistubulaarivaurioille kuin kontrolliryhmät .
Kadmium voi myös heikentää D-vitamiiniaineenvaihduntaa munuaisissa , millä on haitallisia vaikutuksia luustoon. Tämä vaikutus yhdessä suoran Cd:n aiheuttaman kalsiumin imeytymisen heikkenemisen suolistossa ja kollageeniaineenvaihdunnan häiriintymisen kanssa voi aiheuttaa osteomalasiaa ja/tai osteoporoosia . Äärimmäisin esimerkki tästä prosessista on Japanissa esiintyvä itai-itai-tauti, jossa yhdistyvät osteomalasiasta johtuva vakava kipu ja osteoporoosi, munuaistiehyiden toimintahäiriö, anemia ja kalsiumin imeytymishäiriö .
Cd:n myrkyllisyyden mekanismeja luustossa ovat muun muassa fibroblastien kasvutekijä 23:n stimulaatio, joka aiheuttaa fosfaturiaa ja vähentää fosfaatin hyväksikäyttöä aiheuttaen osteomalasiaa . Cd on myrkyllistä MC3T3-osteoblasteille tuntemattomilla mekanismeilla ja stimuloi osteoklasteja, mikä aiheuttaa osteoporoosia . Cd pienentää seerumin osteokalsiinipitoisuuksia rotilla . Nämä tekijät ilmeisesti yhdessä aiheuttavat kalsiuriaa, lisäävät luun resorptiota ja vähentävät luun mineraalitiheyttä Cd:lle altistuneilla lapsilla .
Kadmium vaikuttaa sydän- ja verisuonijärjestelmään monin tavoin. Kirjallisuus on jossain määrin ristiriitaista, mutta suuri osa siitä tukee Cd:n roolia verenpainetaudin ja diabeteksen aiheuttajana, ja sillä on ilmeisesti suora myrkyllinen vaikutus geenien transkriptioon verisuonten endoteelissä. Epidemiologiset todisteet yhdistävät Cd:n äkilliseen sydänkuolemaan , perifeeriseen valtimotautiin , lisääntyneeseen verisuonten intimapaksuuteen ja sydäninfarktiin . Ehdotettuihin mekanismeihin kuuluvat kalsiumkanavien häiriintyminen ja suora verisuonten supistuminen sekä NO:n ja mahdollisesti muiden verisuonia laajentavien tekijöiden estyminen . Cd aiheuttaa myös suoraan oksidatiivista stressiä, lisää lipidiperoksidaatiota ja vähentää glutationia . Kadmium kertyy aortan seinämään . Kadmiumia tuovat verisuonen seinämään ilmeisesti Cd:tä sisältävät monosyytit, jotka erilaistuvat vaahtosoluiksi . Kadmium laskeutuu myös verisuonten sileisiin lihassoluihin ja aiheuttaa endoteelisolujen apoptoosia . Myös suoria sydänlihaksen rakenteellisia vaurioita on todettu .
Kadmium vaikuttaa haitallisesti hematopoeesiin, erityisesti itai-itai-taudissa, jossa havaitaan vakavaa anemiaa, johon liittyy erytropoietiinituotannon huomattava suppressio . Hemolyysi voi myös olla tekijä Cd:hen liittyvän anemian synnyssä, joka voi tuottaa raudanpuuteindeksin huolimatta hemolyysin ja lisääntyneen duodenaalisen Fe-absorption seurauksena lisääntyneistä elimistön Fe-varastoista .
Samoin immuunijärjestelmä kärsii Cd:n aiheuttamasta heikentymisestä useilla tasoilla. Prenataalinen Cd-altistus voi heikentää postnataalista T-solujen tuotantoa ja immunisaatiovastetta sekä kymosyyttien kehityksen häiriintymistä. Synnytyksen jälkeinen Cd-altistus aiheuttaa solusyklin pysähtymistä ja apoptoosia pernasoluissa. Cd aiheuttaa lisääntynyttä autoimmuniteettia, lisääntynyttä epäspesifisten vasta-aineiden tuotantoa ja vähentynyttä antigeenispesifisten vasta-aineiden tuotantoa . Cd tukahduttaa myös lymfosyyttien proliferaatiota ja luonnollisten tappajasolujen aktiivisuutta . Metallotioneini suojaa Cd:n immuunimyrkyllisyydeltä .
Kadmiumilla on huomattava hormonitoimintaa häiritsevä vaikutus, sillä se vaikuttaa ilmeisesti kaikkiin aivolisäkehormoneihin . Vuosien 2007-8 NHANES-tutkimuksessa veren kohonneet Cd-pitoisuudet liittyivät TSH:n suppressoituneeseen tuotantoon, kun taas virtsan kohonnut Cd-pitoisuus liittyi seerumin kohonneisiin T3- ja T4-pitoisuuksiin .
Kadmiumia pidetään metalliestrogeenina, mutta näyttöä tämän väitteen tueksi on enemmän in vitro- ja in vivo -eläintutkimuksissa kuin väestöpohjaisissa ihmistutkimuksissa . Se perustuu osittain Cd:n sitoutumiseen rintasyövän estrogeenireseptoreihin . Näyttää siltä, että Cd:n estrogeenin kaltaiset vaikutukset johtuvat eri mekanismista kuin steroidiestrogeenien .
Rottien Cd-altistuksesta johtuva miesten hedelmättömyys johtuu veren ja kiveksen välisen esteen vaurioitumisesta, mikä vähentää sukusolujen kiinnittymistä ja johtaa sukusolujen häviämiseen, siittiöiden määrän vähenemiseen ja hedelmättömyyteen tai hedelmättömyyteen . Rotilla tehdyt tutkimukset viittaavat lisäksi siihen, että Cd voi aiheuttaa prostaglandiini F2alfa-tuotantoa, joka aiheuttaa kavernosaalin vasokonstriktiota ja testosteronin synteesin ja erittymisen estymistä uroksessa sekä keltarauhasen ja sikiön tuhoutumista naaraassa. Nämä tapahtuvat ehkä steroidogeenisen akuutin säätelyproteiinin (StAR) estämisen kautta, joka on vastuussa steroidogeneesin nopeutta rajoittavasta vaiheesta. Ihmisillä tehdyt epidemiologiset tutkimukset eivät kuitenkaan ole tukeneet Cd:tä miesten hedelmättömyyden tai erektiohäiriöiden syynä.
Kadmiumaltistus on tunnettu riskitekijä insuliiniresistenssin kehittymiselle . Korealaisessa NHANES-kokemuksessa veren Cd:n ja metabolisen oireyhtymän kehittymisen välillä on vahva korrelaatio , jonka mekanismit ovat vielä selvittämättä, mutta siihen saattaa liittyä insuliinireseptorin mekaaninen vääristyminen. Cd:n vaikutus insuliiniresistenssiin voidaan minimoida lisäämällä Fe:tä, Ca:ta, Mg:tä ja Zn:ää (mikä vähentää myös Cd:hen liittyviä syöpä-, murtuma-, verisuonisairauksien ja kokonaiskuolleisuuden riskejä) .
Kadmiumin on havaittu aiheuttavan keskushermostossa oksidatiivista stressiä ja histologisesti näkyviä kalvohäiriöitä, joihin liittyy asetyylikoliiniesteraasiaktiivisuuden väheneminen, oksidatiivisen stressin markkereiden lisääntyminen, glutationin, superoksididismutaasi 2:n ja muiden antioksidanttien ehtyminen sekä katalaasin, glutationiperoksidaasin ja glutationi-S-transferaasin ehtyminen . Nämä muutokset ovat ilmeisesti johtaneet keskushermoston kortikaalisten solujen apoptoosiin, joka mahdollisesti johtuu kalsium/kalmoduliini-riippuvaisen proteiinikinaasi II:n fosforylaatiosta . Cd voi myös estää kalsiumkanavien kautta tapahtuvaa sisäänvirtausta .
Kliinisesti ihmisillä, joiden veren tai virtsan Cd-pitoisuus on koholla, on havaittavissa tarkkaavaisuuden ja muistin heikkenemistä . Lisäksi ihmisillä, joilla oli korkea virtsan Cd-pitoisuus, oli merkittävästi heikentynyt matalien taajuuksien kuulo . Samoin rotilla, joilla on korkea virtsan Cd-pitoisuus, on heikentynyt oppimiskyky. Intranasaalinen kadmium tuhoaa hajuhermon toimintaa rotilla . Kadmium nostaa spontaanin aivokuoren sähköisen aktiivisuuden taajuutta rotilla, pidentää aistien herättämien potentiaalien latenssia ja heikentää taajuudenseurantakykyä jopa rotilla, joilla ei ole havaittavissa olevia Cd-aivokertymiä .
Yhdysvaltojen ympäristönsuojeluvirasto pitää Cd:tä luokan B1 syöpää aiheuttavana aineena . On olemassa ristiriitaista näyttöä, joka yhdistää Cd-altistuksen rintasyöpään ja kiistää tämän yhteyden . Eturauhassyöpä korreloi myös Cd:n kulutuksen kanssa samoin kuin haimasyöpä . Kolmannessa NHANES-kohortissa Cd oli yhteydessä haima- ja keuhkosyöpään ja non-Hodgkinin lymfoomaan . Muut tutkijat ovat havainneet uskottavan yhteyden Cd:n ja keuhkosyövän välillä ja heikkoa näyttöä Cd:n ja non-Hodgkinin lymfooman välisestä yhteydestä .
5. Kehon kuormituksen vähentäminen
Kirjallisuudessa ei ole yksimielisyyttä Cd-toksisuuden hoidosta. Ihmisillä tehtyjä tutkimuksia on vähän ja ne ovat anekdoottisia. Vaikka EDTA:n, DMPS:n ja DMSA:n käytöstä on olemassa kliinisiä protokollia, ne perustuvat suurimmaksi osaksi kliiniseen kokemukseen sekä in vitro- ja eläinkokeisiin. EDTA on kliiniseen käyttöön laajimmin hyväksytty aine. Vaikka voi tuntua aksiomaattiselta, että elimistön Cd-kuorman vähentäminen vähentäisi sen toksisia vaikutuksia, kaikki viranomaiset eivät ole yhtä mieltä siitä, että aktiiviset toimenpiteet välttämisen lisäksi ovat aiheellisia, ainakaan akuutin myrkytyksen yhteydessä, jolloin on olemassa huoli siitä, että kelaatio voi pahentaa munuaistiehyiden vaurioita. Kroonisen altistumisen osalta kelaation kliinisestä tehokkuudesta on kuitenkin huomattavaa näyttöä sekä ihmisillä että koe-eläimillä. Useita kelaattoreita on käytetty. Kliinisesti saatavilla olevia kelaattoreita ovat EDTA, DMPS, DMSA ja British Anti-Lewisite (BAL). BAL on myrkyllisempi kuin sen johdannaiset DMPS ja DMSA, ja sitä käytetään harvoin kliinisesti. Useita kokeellisia kelaattoreita, kuten DTPA:ta (saatavana kansallisesta strategisesta säteilymyrkytysreservistä), NaB:tä ja muita, tutkitaan myös, mutta niitä ei ole tällä hetkellä kliinisesti saatavilla.
On selvää, että EDTA , DMPS ja DMSA lisäävät Cd:n erittymistä virtsaan, mutta DMSA:lla ei näytä olevan juurikaan vaikutusta elimistön Cd:n kokonaiskuormitukseen. In vitro- ja in vivo -tutkimukset viittaavat siihen, että EDTA on parempi kuin DMSA solunsisäisen Cd:n mobilisoinnissa. Kliinisessä käytössä EDTA:n katsotaan anekdoottisesti lievittäneen nivelreumaa sekä vähentäneen oksidatiivista stressiä ja vähentäneen yleistä metallitoksisuutta. EDTA:n teho ilmeisesti paranee, kun samanaikaisesti käytetään glutationia, joka myös suojaa nefrotoksisuudelta; teho voi myös parantua, kun samanaikaisesti käytetään antioksidantteja, kuten mannitolia, sekä tiamiinia, metioniinia tai sinkkiä. DMPS:ää ei ole tutkittu yhtä laajasti kuin EDTA:ta ja DMSA:ta, mutta se vaikuttaa tehokkaalta rotilla, sitä on saatavana Saksassa reseptivapaasti ja sitä voidaan valmistaa laillisesti Yhdysvalloissa.
EDTA on FDA:n hyväksymä lyijyn ja muiden raskasmetallien hoitoon, ja sitä on käytetty pitkään turvallisesti. Sitä ei tulisi antaa nopeammin kuin yksi gramma tunnissa eikä annosteltuna yli kolmea grammaa istuntoa kohden. Istuntojen tulisi olla vähintään viiden päivän välein, ja välttämättömät kivennäisaineet olisi korvattava suun kautta istuntojen välillä. On olemassa useita tehokkaita protokollia, joissa nämä periaatteet pannaan täytäntöön.
Cd:tä on merkittävästi myös hiessä saunomisen aikana, mikä näyttää olevan kohtalaisen onnistunut tapa vähentää kehon Cd-rasitusta ilman tubulaaristen vaurioiden riskiä , vaikkakin hitaammin kuin suonensisäinen kelaatio EDTA:lla.
6. Johtopäätökset
Kolmannen kansallisen raportin (Third National Report on Human Exposure to Environmental Chemicals, NHANES) mukaan Cd:n altistuminen Cd-altistumiselle on yleistynyttä yleisessä väestössä . Ei ole olemassa standardeja, jotka suhteuttaisivat veren tai virtsan Cd-mittaukset kliiniseen myrkyllisyyteen, joten veri- tai virtsapitoisuuksien merkityksestä ei voida tehdä johtopäätöksiä. Tämä pätee myös siksi, että veri- ja virtsapitoisuudet eivät korreloi elimistön kuormituksen kanssa, kuten edellä todettiin. Kun otetaan huomioon Cd:n yleisyys ympäristössä, Cd:n myrkyllisyys moniin eri järjestelmiin, kuten edellä käsiteltiin, ja EDTA-hoidon yleensä hyvänlaatuinen luonne, kun sitä annetaan minkä tahansa edellä mainitun kliinisen protokollan mukaisesti, näyttäisi kohtuulliselta seuloa suuren riskin henkilöt (tupakoitsijat, henkilöt, jotka ovat altistuneet teollisuudelle jne., kuten edellä mainittiin) ja ne, joilla on potentiaalisia kliinisiä indikaatioita, ja hoitaa niitä, joilla on provokaation yhteydessä kohonnut Cd-pitoisuus.