Johdatus molekyyli- ja solubiologiaan

Kuvittele, millaista elämä olisi, jos sinä ja ympärilläsi olevat ihmiset eivät voisi kommunikoida. Et pystyisi ilmaisemaan toiveitasi muille, etkä voisi esittää kysymyksiä saadaksesi lisätietoja ympäristöstäsi. Yhteiskunnallinen järjestäytyminen on riippuvainen yhteiskunnan muodostavien yksilöiden välisestä kommunikaatiosta.

Aivan kuten ihmisten kohdalla, myös yksittäisten solujen on elintärkeää pystyä olemaan vuorovaikutuksessa ympäristönsä ja toistensa kanssa. Tämä pätee riippumatta siitä, kasvaako solu yksinään lammessa vai onko se yksi monista soluista, jotka muodostavat suuremman organismin. Jotta solut voisivat reagoida asianmukaisesti ulkoisiin ärsykkeisiin, ne ovat kehittäneet monimutkaisia viestintämekanismeja, jotta ne voivat vastaanottaa viestin, siirtää tiedon plasmakalvon läpi ja sitten tuottaa muutoksia solun sisällä vastauksena viestiin.

Monisoluisissa eliöissä solut lähettävät ja vastaanottavat jatkuvasti kemiallisia viestejä koordinoidakseen muiden elinten, kudosten ja solujen toimintaa. Kyky lähettää viestejä nopeasti ja tehokkaasti antaa soluille mahdollisuuden koordinoida ja hienosäätää toimintojaan. Vaikka soluviestinnän tarpeellisuus suuremmissa eliöissä vaikuttaa ilmeiseltä, myös yksisoluiset eliöt kommunikoivat keskenään. Hiivasolut viestittävät toisilleen parittelun helpottamiseksi. Jotkin bakteerimuodot koordinoivat toimintaansa muodostaakseen suuria komplekseja, joita kutsutaan biokalvoiksi, tai organisoidakseen myrkkyjen tuotantoa kilpailevien organismien poistamiseksi. Solujen kyky kommunikoida kemiallisten signaalien välityksellä sai alkunsa yksittäisistä soluista, ja se oli välttämätöntä monisoluisten organismien kehittymiselle. Tehokas ja virheetön viestintä on elintärkeää kaikelle elämälle.

9.1 | Signaalimolekyylit ja solureseptorit

Elävien solujen maailmassa on kahdenlaista viestintää. Solujen välistä viestintää kutsutaan solujenväliseksi signaloinniksi ja solun sisäistä viestintää solunsisäiseksi signaloinniksi. Helppo tapa muistaa ero on ymmärtää, että etuliite inter- tarkoittaa ”välillä” (osavaltioiden välinen moottoritie kulkee osavaltioiden välillä) ja intra- tarkoittaa ”sisällä” (infuusio tarkoittaa laskimonsisäistä tai ”suonen sisällä”).

Kemiallisia signaaleja vapautuu signaloivasta solusta ja kohdesolu vastaanottaa ne. Kohdesoluilla on reseptoreiksi kutsuttuja proteiineja, jotka sitoutuvat signaalimolekyyleihin ja aiheuttavat vasteen. Reseptoreihin sitoutuvia signaalimolekyylejä kutsutaan ligandeiksi. Ligandit ja reseptorit ovat spesifisiä toisilleen; reseptori sitoutuu yleensä vain tiettyyn ligandiinsa. On kuitenkin olemassa erityyppistä signalointia.

9.1.1 Signaloinnin muodot

Monisoluisissa eliöissä esiintyy neljää kemiallisen signaloinnin kategoriaa: autokriininen signalointi, parakriininen signalointi, endokriininen signalointi ja suora signalointi aukkoliitosten kautta (kuva 9.2). Merkittävin ero eri signalointikategorioiden välillä on matka, jonka signaali kulkee saavuttaakseen kohdesolun.

Parakriininen signalointi

Signaaleja, jotka vaikuttavat paikallisesti lähellä toisiaan olevien solujen välillä, sanotaan parakriinisiksi signaaleiksi. Parakriiniset signaalit liikkuvat diffuusiolla solunulkoisen matriksin läpi (kuva 9.2). Tämäntyyppiset signaalit saavat yleensä aikaan nopeita vasteita, jotka kestävät vain lyhyen aikaa. Jotta vaste pysyisi paikallisena, parakriiniset ligandit yleensä hajoavat nopeasti entsyymien avulla tai naapurisolut poistavat ne. Signaalien poistaminen palauttaa signaalimolekyylin konsentraatiogradientin, jolloin ne diffundoituvat nopeasti solunsisäisen tilan läpi, jos niitä vapautuu uudelleen.

Yksi esimerkki parakriinisestä signaloinnista on signaalien siirtyminen hermosolujen välillä. Hermosolujen välistä pientä tilaa, jossa signaalinsiirto tapahtuu, kutsutaan synapsiksi. Signaalit etenevät hermosoluja pitkin nopealiikkeisinä sähköimpulsseina. Kun nämä impulssit saavuttavat yhden hermosolun pään, presynaptinen solu (signaalin lähettänyt solu) vapauttaa synapsiin kemiallisia ligandeja, joita kutsutaan neurotransmittereiksi. Neurotransmitterit diffundoituvat synapsiin (kuva 9.3). Hermosolujen välinen pieni etäisyys mahdollistaa signaalin nopean kulkeutumisen, mikä mahdollistaa välittömän reaktion, kuten ”ota käsi pois liedeltä!”. Kun välittäjäaine sitoutuu postsynaptisen solun pinnalla olevaan reseptoriin, seuraava sähköinen impulssi käynnistyy. Neurotransmitterit hajoavat nopeasti tai imeytyvät takaisin presynaptiseen soluun, jotta vastaanottajahermosolu voi toipua nopeasti ja valmistautua reagoimaan nopeasti seuraavaan synaptiseen signaaliin.

Autokriininen signalointi

Kun solu reagoi omaan signaalimolekyyliinsä, sitä kutsutaan autokriiniseksi signaloinniksi (auto = ”itse”). Autokriininen signalointi esiintyy usein yhdessä muun tyyppisen signaloinnin kanssa. Esimerkiksi kun parakriininen signaali vapautuu, signaloiva solu voi reagoida signaaliin yhdessä naapureidensa kanssa (kuva 9.2).

Autokriininen signalointi tapahtuu usein organismin varhaiskehityksen aikana sen varmistamiseksi, että solut kehittyvät oikeiksi kudoksiksi. Autokriininen signalointi säätelee myös kipuaistimusta ja tulehdusreaktioita. Lisäksi jos solu saa virusinfektion, solu voi signaloida itselleen ohjelmoidun solukuoleman ja tappaa samalla viruksen.

Endokriininen signalointi

Kauempana sijaitsevista soluista tulevia signaaleja kutsutaan endokriinisiksi signaaleiksi, ja ne ovat peräisin endokriinisistä soluista. (Kehossa monet hormonaaliset solut sijaitsevat hormonaalisissa rauhasissa, kuten kilpirauhasessa, hypotalamuksessa ja aivolisäkkeessä). Tämäntyyppiset signaalit tuottavat yleensä hitaamman vasteen, mutta niiden vaikutus kestää kauemmin. Endokriinisessä signaloinnissa vapautuvia ligandeja kutsutaan hormoneiksi, signaalimolekyyleiksi, joita tuotetaan yhdessä kehon osassa mutta jotka vaikuttavat muihin kehon alueisiin jonkin matkan päässä (kuva 9.2).

Hormonit kulkevat hormonisolujen ja niiden kohdesolujen väliset suuret etäisyydet verenkierron välityksellä, joka on suhteellisen hidas tapa liikkua elimistössä. Kuljetusmuotonsa vuoksi hormonit laimenevat ja ovat pieninä pitoisuuksina läsnä, kun ne vaikuttavat kohdesoluihinsa. Tämä eroaa parakriinisestä signaloinnista, jossa signaalimolekyylien paikalliset pitoisuudet voivat olla hyvinkin korkeita.

Suora signalointi

Eläimillä rakokytkennät ja kasveilla plasmodesmat ovat naapurisolujen plasmakalvojen välisiä yhteyksiä. Nämä vedellä täytetyt kanavat mahdollistavat pienten signaalimolekyylien diffuusion kahden solun välillä. Pienet molekyylit, kuten kalsiumionit (Ca2+), pystyvät liikkumaan solujen välillä, mutta suuret molekyylit, kuten proteiinit ja DNA, eivät mahdu kanavien läpi. Kanavien spesifisyys varmistaa, että solut pysyvät itsenäisinä, mutta pystyvät välittämään signaaleja nopeasti ja helposti. Suora signalointi mahdollistaa sen, että ryhmä soluja voi koordinoida vastauksensa signaaliin, jonka vain yksi niistä on saattanut vastaanottaa. Kasveissa plasmodesmat ovat kaikkialla läsnä, mikä tekee koko kasvista jättimäisen viestintäverkon.

9.1.2 Reseptorityypit

Reseptorit ovat kohdesolussa tai sen pinnalla olevia proteiinimolekyylejä, jotka sitoutuvat ligandeihin. Reseptoreita on kahdenlaisia, sisäisiä reseptoreita ja solupinnan reseptoreita.

Sisäiset reseptorit

Sisäiset reseptorit, joita kutsutaan myös solunsisäisiksi tai sytoplasmisiksi reseptoreiksi, sijaitsevat kohdesolujen sytoplasmassa ja reagoivat hydrofobisiin ligandimolekyyleihin, jotka pystyvät kulkemaan plasmakalvon läpi. Solun sisälle päästyään monet näistä molekyyleistä sitoutuvat proteiineihin, jotka toimivat mRNA-synteesin (transkription) säätelijöinä välittäen geeniekspressiota.

Geeniekspressio on solussa tapahtuva prosessi, jossa solun DNA:ssa oleva informaatio muutetaan aminohappojen sekvenssiksi, joka lopulta muodostaa proteiinin. Kun ligandi sitoutuu sisäiseen reseptoriin, käynnistyy konformaatiomuutos, joka paljastaa DNA:n sitoutumiskohdan reseptoriproteiinissa. Ligandi-reseptorikompleksi siirtyy tumaan, sitoutuu sitten kromosomaalisen DNA:n tiettyihin säätelyalueisiin ja edistää transkription käynnistymistä (kuva 9.4). Transkriptio on prosessi, jossa solun DNA:ssa oleva informaatio kopioidaan erityiseen RNA:n muotoon, jota kutsutaan sanansaattaja-RNA:ksi (messenger RNA, mRNA); solu käyttää mRNA:n sisältämää informaatiota tiettyjen aminohappojen yhdistämiseen oikeassa järjestyksessä, jolloin syntyy proteiini. Kun ligandi siis sitoutuu sisäiseen reseptoriin, se voi suoraan vaikuttaa geeniekspressioon kohdesolussa.

Solupinnan reseptorit

Solupinnan reseptorit, jotka tunnetaan myös nimellä transmembraanireseptorit, ovat integraalisia proteiineja, jotka sitoutuvat ulkoisiin signaalimolekyyleihin. Nämä reseptorit kattavat plasmakalvon ja suorittavat signaalin transduktiota, jossa solunulkoinen signaali muunnetaan solujen väliseksi signaaliksi. (Kuva 9.5). Koska solupinnan reseptoriproteiinit ovat perustavanlaatuisia solun normaalin toiminnan kannalta, ei liene yllättävää, että minkä tahansa näistä proteiineista toimintahäiriöllä voi olla vakavia seurauksia. Tiettyjen reseptorimolekyylien proteiinirakenteiden virheillä on osoitettu olevan merkitystä hypertensiossa (korkea verenpaine), astmassa, sydänsairauksissa ja syövässä.

Kullakin solupinnan reseptorilla on kolme pääkomponenttia: ulkoinen ligandia sitova domeeni eli solunulkoinen domeeni, hydrofobinen kalvon ylittävä alue ja solunsisäinen domeeni. Solupintareseptorit osallistuvat suurimpaan osaan monisoluisten organismien signaloinnista. Solupintareseptoreita on kolme yleistä luokkaa: entsyymiin sidotut reseptorit, ionikanaviin sidotut reseptorit ja G-proteiiniin sidotut reseptorit.

Ensyymiin sidotut reseptorit ovat solupinnan reseptoreita, joilla on solunsisäisiä domeeneja, jotka liittyvät entsyymiin. Joissakin tapauksissa reseptorin solunsisäinen domeeni on itse entsyymi. Toisissa entsyymisidonnaisissa reseptoreissa on pieni solunsisäinen domeeni, joka on suoraan vuorovaikutuksessa entsyymin kanssa. Entsyymisidonnaisilla reseptoreilla on tavallisesti suuret solunulkoiset ja solunsisäiset domeenit, mutta membraanin läpäisevä alue koostuu yhdestä alfahelixistä peptidiketjussa.

Kun ligandi sitoutuu entsyymisidonnaisen reseptorin solunulkoiseen domeeniin, signaali siirtyy membraanin läpi ja aktivoi entsyymin. Entsyymin aktivoituminen käynnistää solun sisällä tapahtumaketjun, joka lopulta johtaa vasteeseen.

Yksi esimerkki entsyymisidonnaisesta reseptorista on tyrosiinikinaasireseptori (kuva 9.6). Kinaasi on entsyymi, joka siirtää fosfaattiryhmiä ATP:stä toiseen proteiiniin. Tyrosiinikinaasireseptori siirtää fosfaattiryhmiä tyrosiinimolekyyleihin. Ensin signaalimolekyylit sitoutuvat kahden läheisen tyrosiinikinaasireseptorin solunulkoiseen domeeniin. Tämän jälkeen kaksi naapurireseptoria sitoutuvat toisiinsa eli dimeroituvat. Tämän jälkeen reseptorien solunsisäisen domeenin tyrosiinijäämiin lisätään fosfaatteja (fosforylaatio). Fosforyloituneet jäännökset voivat sitten välittää signaalin seuraavalle viestinviejälle sytoplasmassa.

Epidermisen kasvutekijän reseptorit ovat esimerkki reseptorityrosiinikinaaseista, jotka noudattavat tätä signalointitapaa. Viat tämän perheen ErbB-signaloinnissa voivat johtaa neuromuskulaarisiin sairauksiin, kuten multippeliskleroosiin ja Alzheimerin tautiin.

Ionikanaviin sidoksissa olevat reseptorit sitoutuvat ligandiin ja avaavat kalvon läpi kanavan, joka päästää tietyt ionit läpi. Tämäntyyppisillä solupintareseptoreilla on laaja kalvot ylittävä alue, jossa on hydrofobisia aminohappoja. Kanavan sisäpuolella olevat aminohapot ovat sitä vastoin hydrofiilisiä, jotta ionit pääsevät läpi. Kun ligandi sitoutuu kanavan solunulkoiseen alueeseen, proteiinin rakenteessa tapahtuu konformaatiomuutos, joka sallii ionien, kuten natriumin, kalsiumin, magnesiumin tai vedyn kulkeutumisen (kuva 9.7).

G-proteiiniin sidoksissa olevat reseptorit sitoutuvat ligandiin ja aktivoivat siihen liittyvän G-proteiinin. Aktivoitunut G-proteiini on sitten vuorovaikutuksessa läheisen kalvoproteiinin kanssa, joka voi olla ionikanava tai entsyymi (kuva 9.8). Kaikilla G-proteiiniin sidoksissa olevilla reseptoreilla on seitsemän transmembraanidomeenia, mutta kullakin reseptorilla on erityinen solunulkoinen domeeni ja G-proteiinin sitoutumiskohta.

Solun signalointi G-proteiiniin sidottujen reseptorien avulla tapahtuu syklinä. Kun ligandi sitoutuu reseptoriin, syntyvä muodonmuutos aktivoi G-proteiinin, joka vapauttaa GDP:tä ja ottaa GTP:tä. Tämän jälkeen G-proteiinin alayksiköt jakautuvat α- ja βγ-alayksiköiksi. Toinen tai molemmat näistä G-proteiinifragmenteista voivat aktivoida muita solun proteiineja. Jonkin ajan kuluttua G-proteiinin aktiivisen α-alayksikön GTP hydrolysoituu GDP:ksi ja βγ-alayksikkö deaktivoituu. Alayksiköt assosioituvat uudelleen muodostaen inaktiivisen G-proteiinin, ja sykli alkaa uudelleen (kuva 9.8).

G-proteiiniin kytkeytyviä reseptoreita käytetään monissa fysiologisissa prosesseissa, kuten näönsiirtoon, makuun sekä immuunijärjestelmän ja tulehduksen säätelyyn.