Gaffigan aloitti uransa näyttelijänä alueteatterissa ja muutettuaan New Yorkiin esiintyi sketsikomediaryhmissä ja pienissä teatteriryhmissä, joissa näytelmäkirjailijat kehittivät alkuperäisiä näytelmiä. Gaffigan perusti voittoa tavoittelemattoman teatteriryhmän Shakespeare on the Playground, joka on omistautunut opettamaan lukutaitoa ja tuotantoa urbaaneille nuorille esittämällä kokonaisia Shakespearen näytelmiä. Hän alkoi kirjoittaa ja tuottaa komedioita ystävänsä ja tulevan aviomiehensä Jim Gaffiganin kanssa. Sittemmin Gaffigan on auttanut kirjoittamaan ja tuottamaan kaikki viisi Jimin komediaerikoisohjelmaa ja toiminut myös hänen viidennen erikoisohjelmansa ohjaajana.
Gaffigan oli mukana kirjoittamassa Jim Gaffiganin ja Conan O’Brienin tähdittämää animaatiosarjaa Pale Force, josta hän sai Emmy-ehdokkuuden. Hän työskenteli sen parissa veljiensä Paul Nothin, New Yorker -sarjakuvapiirtäjän, ja Patrick Nothin, komedian käsikirjoittajan ja säveltäjän, kanssa.
Vuonna 2013 Gaffigan ryhtyi kehittämään miehensä kanssa pilottiohjelmaa nimeltä The Jim Gaffigan Show. Työskenneltyään NBC:n ja CBS:n kanssa show päätyi TV Landiin, jossa Gaffigan kirjoitti ja tuotti kaikki 22 jaksoa yhdessä Jimin kanssa. Hän ohjasi toisen kauden päätösjakson. Elokuussa 2016 Jim ja Jeannie päättivät olla jatkamatta show’n 3. tuotantokautta, jotta he voisivat viettää enemmän aikaa perheensä kanssa.
Heinäkuussa 2015 Gaffiganit esiintyivät NPR:n Ask Me Another -ohjelmassa, jossa Gaffigan esitti version Newlywed Game -pelistä; hän sai kaikki vastaukset oikein.
8. huhtikuuta 2016 lähtien Gaffigan on esiintynyt vuoden 2017 Chrysler Pacifican markkinointikampanjassa, jossa Jim Gaffigan ja pariskunnan lapset ovat pääosassa.
Maaliskuussa 2016 Gaffigan sai Christopher Award -palkinnon The Jim Gaffigan Show’n 1. kauden jaksosta ”Ystäväni pappi”. Hän sai myös Eloquentia Perfecta -palkinnon Fordhamin yliopistolta televisio- ja media-alalla tekemästään työstä.
Toukokuussa 2016 Gaffiganit pitivät aloituspuheen Amerikan katolisessa yliopistossa. Gaffiganit pitivät juhlapuheen myös Gaffiganin alma materissa Marquette Universityssä 20. toukokuuta 2018. Heille molemmille myönnettiin kunniatohtorin (Doctor of Humane Letters) tutkinto osana valmistujaisseremoniaa.
Kesäkuussa 2018 Gaffiganit julkaisivat Gaffiganin käsikirjoittaman ja ohjaaman lyhytvideon, jonka pääosissa ovat Jim, Marre, Jack, Katie, Michael ja Patrick Gaffigan ja jonka nimi on A Short Film by @JeannieGaffigan.