Iäkkäät potilaat, joilla on metastaattisia neuroendokriinisiä kasvaimia, ovat alihoidettuja ja elossaoloaika on lyhempi: LyREMeNET-tutkimus

Taulukko 1.

Kuvio 1.

Hoitokuviot

Keskimääräinen (interkvartiiliväli) aika etäpesäkkeen diagnoosin toteamisesta ensimmäiseen hoitokäyntiin oli 1,8 (0,7; 4,0) kuukautta. SSA oli yleisin ensilinjan hoito molemmissa ikäryhmissä. Potilaat, jotka olivat ≥70-vuotiaita, saivat huomattavasti vähemmän hoitolinjoja kuin potilaat, jotka olivat <70-vuotiaita (2,0 vs. 3,0 hoitolinjaa nuoremmilla potilailla, p < 0,0001); tämä oli merkitsevää sekä systeemisten että paikallishoitojen osalta. Lisäksi tulokset osoittivat, että ≥70-vuotiaat potilaat saivat useammin ensilinjan hoitona systeemihoitoa (77 %) kuin <70-vuotiaat potilaat (58 %), mutta harvemmin solunsalpaajahoitoa (18 vs. 37 %, vastaavasti; taulukko 2).

Taudinsa kulun aikana iäkkäät potilaat saivat merkitsevästi harvemmin kemoterapiaa (32 vs. 54 %, p < 0,0001), PRRT-hoitoa (5 vs. 16 %, p < 0,0001) ja kohdennettua terapiaa (16 vs. 30 %, p < 0,001) kuin nuoret potilaat. Iäkkäille potilaille oli myös harvemmin tehty primaarikasvaimen leikkaus (50 vs. 71 %, p < 0,0001), etäpesäkkeiden leikkaus (13 vs. 33 %, p < 0,0001), ja vähemmän iäkkäitä potilaita oli hoidettu maksan embolisaatiolla (14 vs. 26 %, p = 0,0006) tai radiologisella ablaatiolla (1 vs. 6 %, p = 0,01; taulukko 2).

Prognostiset tekijät OS:n ja DS:n suhteen

Seurannan mediaanikesto metastaattisen diagnoosin toteamisesta oli 48,3 kuukautta (vaihteluväli 0,0-417,4) koko populaatiossa, 30,6 kuukautta (vaihteluväli 0,0-192) ≥70-vuotiaassa populaatiossa ja 55,1 kuukautta (vaihteluväli 0,5-417,4) potilailla, joiden ikä oli <70 vuotta. Koko väestöstä 330 (38 %) potilasta kuoli tutkittavan ajanjakson aikana; 79 (40 %) ≥70-vuotiasta potilasta ja 251 (38 %) <70-vuotiasta potilasta. Molemmissa ikäryhmissä yleisin kuolinsyy liittyi taudin etenemiseen; kokonaisväestössä oli 233 taudin etenemiseen liittyvää kuolemaa, 23 myrkytyskuolemaa, 27 kuolemaa, jotka eivät liittyneet mNET:iin, ja 47 kuolemaa tuntemattomasta syystä. Vaikka taudin etenemisestä johtuvia kuolemantapauksia oli vähemmän ≥70-vuotiailla potilailla, kuolemansyissä ei ollut merkittävää eroa näiden kahden ikäryhmän välillä (p = 0,25; taulukko 3).

Keskimääräiseksi OS:ksi arvioitiin 8,4 vuotta koko populaatiossa ja 5,2 vuotta ≥70-vuotiailla potilailla, mikä oli merkitsevästi lyhyempi kuin nuoremmilla potilailla (9,6 vuotta, p < 0,0001; kuva 2; taulukko 3). OS arvioitiin ≥70-vuotiailla potilailla 94 %:ksi 1 vuoden kohdalla, 87 %:ksi 2 vuoden kohdalla ja 53 %:ksi 5 vuoden kohdalla verrattuna vastaavasti 97, 90 ja 74 %:iin <70-vuotiailla potilailla (kuva 2a). DS:n mediaani oli huomattavasti pidempi <70-vuotiailla potilailla kuin ≥70-vuotiailla potilailla (13,5 vs. 8,3 vuotta; kuva 2b). Muut ennustetekijät, jotka olivat merkitsevästi yhteydessä OS:ään univariaation jälkeen (online suppl. Taulukko 1; kaikki online suppl. aineisto, ks. www.karger.com/doi/10.1159/000503901) ja monimuuttuja-analyysit olivat kasvaimen sijainti (kuva 2c), etäpesäkkeiden määrä mNET-diagnoosin yhteydessä ja kasvaimen aste (kuva 2d; taulukko 4). Ohutsuolen NET:iin liittyi parempi mediaanielossaoloaika (11,9 vuotta) kuin haiman NET:iin (7,6 vuotta), muun alkuperän NET:iin (7,4 vuotta) ja keuhkojen NET:iin (6,8 vuotta). DS:ään liittyneet tekijät olivat samat kuin OS:ään liittyneet tekijät; kasvaimen sijainnin piste-estimaatti sekä etäpesäkkeiden määrä diagnoosin yhteydessä olivat korkeammat DS:n kohdalla (verkkolisätaulukko 2; taulukko 4).

Vaikka 809 potilasta, joilta oli saatavissa tietoja ensilinjan hoidosta (huomaa, että jätimme pois 32 potilasta, jotka saivat toista systeemistä ensilinjan hoitoa; taulukko 2), ensilinjan SSA:lla hoidettujen potilaiden OS (398 potilasta, HR 1.87, 95 % CI 1,39-2,53, p < 0,0001) ja solunsalpaajahoito (206 potilasta, HR 2,54, 95 % CI 1,85-3,50, p < 0,0001) oli huonompi kuin niiden 173 potilaan OS, joille annettiin ensilinjan paikallishoitoa. Tätä tulosta ei kuitenkaan ole testattu monimuuttuja-analyysissä, koska kasvaimen vastaisen hoidon valintaan vaikuttavat suoraan potilaan ja kasvaimen ominaisuudet, joita ei määritelmän mukaan ollut NET:n alkuperäisen diagnoosin yhteydessä.

Keskustelu

Tässä tutkimuksessa todettiin, että kasvaimen ominaisuudet eivät eronneet merkitsevästi toisistaan ikäryhmien välillä lukuun ottamatta synkronisen taudin suurempaa osuutta iäkkäillä potilailla. Tästä samankaltaisuudesta huolimatta (sijainti, etäpesäkkeiden määrä ja WHO-luokitus) ikä ≥70 vuotta oli vahva tekijä, joka vaikutti negatiivisesti ennusteeseen. Lisäksi tutkimuksessa havaittiin, että iäkästä väestöä hoidettiin liian vähän sekä systeemisten että paikallishoitojen osalta, mikä johti siihen, että tälle ikäryhmälle tarjottiin vähemmän hoitolinjoja taudin aikana. Tutkimuksessa havaittiin myös, että iäkkäät potilaat kuolivat nuorempien potilaiden tavoin useimmiten taudin etenemiseen eivätkä liitännäissairauksiin tai hoitokomplikaatioihin.

MNET-potilaiden perusominaisuudet olivat yhdenmukaiset aiemmin raportoitujen ominaisuuksien kanssa; suurimmalla osalla potilaista oli primaarikasvain ohutsuolessa tai haimassa, ei-toimiva kasvain ja maksametastaaseja . Mielenkiintoista on, että vaikka tässä ei havaittu merkittävää eroa, kun potilaat ryhmiteltiin iän mukaan, SEER-tietokannasta saatujen tulosten perusteella on äskettäin raportoitu, että etämetastaattisen taudin esiintyvyys diagnoosin tekohetkellä vähenee nuoremmassa iässä (34 %:sta iässä >70 vuotta 11 %:iin iässä ≤20 vuotta), samoin kuin 3. asteen kasvainten esiintyvyys (41 %:sta iässä >70 vuotta 16 %:iin iässä ≤20 vuotta) . On kuitenkin huomattava, että SEER-tietokantaan sisältyi myös huonosti erilaistunut neuroendokriininen karsinooma 3. asteen kategoriaan , mitä tässä tutkimuksessa ei tapahtunut.

Tietojemme mukaan tämä tutkimus on ensimmäinen, jossa raportoidaan, että iäkkäät mNET-potilaat olivat alihoidettuja verrattuna <70-vuotiaisiin potilaisiin, mikä voisi ainakin osittain selittää tässä ja muualla raportoidun NET:n huonomman ennusteen . Nämä tulokset ovat myös yhdenmukaisia aiemmin julkaistujen, muita syöpätyyppejä koskevien tutkimusten kanssa, joissa raportoidaan, että iäkkäitä potilaita todennäköisesti alihoidetaan . Tässä esitetyt tulokset osoittavat, että ensilinjan hoito oli yleensä vähemmän aggressiivista, mikä johti useammin ensilinjan SSA-hoitoon ja harvemmin ensilinjan solunsalpaajahoitoon, vaikka tauti näyttää olevan vähintään yhtä aggressiivinen kuin nuoremmilla potilailla. Lisäksi tässä tutkimuksessa havaittiin, että iäkkäämmät potilaat saivat tautinsa aikana harvemmin PRRT-hoitoa, joka on osoittautunut hyödylliseksi eloonjäämisen ja elämänlaadun kannalta . Iäkkäät potilaat saivat myös harvemmin kohdennettua hoitoa, joka on toinen tehoa parantava hoitomuoto ja jota voidaan antaa sopivin mukautetuin annoksin liitännäissairauksien mukaan . Kun otetaan huomioon NET:ien esiintyvyyden lisääntyminen erityisesti iäkkäillä ja maailman väestön ikääntyminen, on kiireellisesti otettava enemmän iäkkäitä potilaita mukaan vaiheen III kliinisiin tutkimuksiin ja arvioitava järjestelmällisesti tätä potilaiden alaryhmää.

Raportoimme ikääntyneen väestön mNET:ien huonommasta ennusteesta, mikä raportoitiin hiljattain myös norjalaisessa väestöpohjaisessa tutkimuksessa; kirjoittajat havaitsivat, että viiden vuoden suhteellinen eloonjäämisaste oli 89 % <50-vuotiailla potilailla verrattuna 41 %:iin >80-vuotiailla potilailla, ja tulos pysyi merkittävänä sen jälkeen, kun se oli korjattu vaiheen mukaan . Mitä tulee eloonjäämisen ennustetekijöihin, ja kuten aiemmin julkaistujen tutkimusten perusteella oli odotettavissa , havaitsimme, että korkeampi aste, pitkälle edennyt etäpesäkkeinen tauti ja keuhkojen NETit liittyivät huonompaan ennusteeseen. Lisäksi toinen tämän tutkimuksen keskeinen näkökohta on se, että osoitimme, että iäkkäät potilaat kuolivat useammin taudin etenemiseen liittyvään syyhyn kuin nuoremmat potilaat ja että iäkkäät potilaat eivät kuolleet useammin hoitokomplikaatioihin. Näiden seikkojen pitäisi kannustaa meitä keskustelemaan tällaisista tapauksista monialaisissa kasvainlautakuntien kokouksissa geriatrisen onkologian asiantuntijoiden läsnä ollessa, jotta voidaan ehdottaa optimaalista mukautettua hoitoa, jossa otetaan aina huomioon riski-hyötysuhde, mikä voisi auttaa parantamaan tämän heterogeenisen ikäryhmän huonompaa ennustetta. Tietojemme mukaan ei ole olemassa julkaistuja tietoja haurausasteikon käytöstä ikääntyneillä NET-tautien hoidossa. Kokonaisvaltaisen geriatrisen arvioinnin (CGA) merkitys iäkkäiden NET-potilaiden kohdalla voi olla hyödyllinen, jotta voidaan määrittää liitännäissairauksien tai mNET:n aiheuttama kuolemanriski ja auttaa lääkäreitä määrittelemään optimaalinen strategia hoitamatta iäkkäitä potilaita alihoidolla, sillä tämän on raportoitu vaikuttavan hoitopäätökseen noin 21-49 prosentissa tapauksista muissa syövissä . Yksi keskuksessamme tällä hetkellä harkittu lähestymistapa on seuloa järjestelmällisesti yli 70-vuotiaita mNET-potilaita, jotka tarvitsevat invasiivista hoitoa (leikkaus, maksan embolisaatio jne.), G8-seulontatyökalulla, jota käytetään tunnetusti muissa kiinteissä kasvaimissa, ja ohjata potilaat erityiselle onkogeriatriselle työryhmälle, jos G8-pistemäärä jää alle 14:n, jotta voidaan tehdä tarkempi arviointi haurauden ja CGA:n osalta. Tämän tutkimuksen tulokset huomioon ottaen ehdotamme, että 1) edistetään edelleen iäkkäiden potilaiden ottamista mukaan kliinisiin tutkimuksiin; 2) analysoidaan systemaattisesti yli 70-vuotiaiden potilaiden alaryhmää kaikissa vaiheen III kliinisissä tutkimuksissa, mikä voisi johtaa parempaan arviointiin heidän hoitovasteestaan; (3) dokumentoida sietokykyä ja elämänlaatua tässä väestössä; (4) dokumentoida systemaattisesti kuolinsyyt sekä yli 70-vuotiaiden että alle 70-vuotiaiden osalta (tautiin liittyvä tai myrkytyskuolema); (5) käyttää iäkkäiden haurauden arviointivälineitä, kuten CGA:ta, jotka voisivat auttaa tunnistamaan ne potilaat, joilla on suurempi haittatapahtumien vaara, ja ehdottamaan optimaalista, mukautettua hoitoa (esim.g., annoksen pienentäminen). Nämä näkökohdat ovat helposti toteutettavissa, ja tulevaisuudessa olisi mielenkiintoista toteuttaa iäkkäillä potilailla erityinen tutkimus, jonka ensisijaisena tavoitteena olisi elämänlaatu/ turvallisuus, erityisesti metastaattista ohutsuolen NET:ää sairastavien potilaiden osalta, joilla on usein hyvä luonnollinen historia ja hidaskasvuinen kaltevuus.

Tutkimuksemme vahvuuksia ovat harvinaisen sairauden yhteydessä mukana olleiden mNET-potilaiden suuri määrä ja hoitoa koskevat tyhjentävät kerätyt tiedot, jotka mahdollistivat hoitomallien yksityiskohtaisen arvioinnin. Toinen keskeinen tekijä on se, että pystyimme määrittämään erityisen kuolinsyyn. Tutkimuksen rajoituksia olivat retrospektiivinen rakenne, yhden keskuksen rakenne ja se, että emme pystyneet keräämään tietoja potilaiden suorituskyvystä ja liitännäissairauksista, hoitojen turvallisuudesta/sietokyvystä tai siitä, vaatiiko hoito annoksen muuttamista. Toinen rajoitus oli patologisen diagnoosin keskitetyn tarkastelun puuttuminen silloin, kun Ki67-indeksiä ei vielä tehty systemaattisesti (eli ennen WHO-luokitusta 2010).

Johtopäätöksenä voidaan todeta, että iäkkäiden mNET-potilaiden eloonjäämisluvut ovat huonommat, he kuolevat usein tautiinsa ja heitä hoidetaan alihoidetusti nuorempiin potilaisiin verrattuna. Iäkkään mNET-populaation hoidon optimointi on tarpeen.

Eettinen lausunto

Tämä tutkimus tehtiin Maailman lääkäriliiton Helsingin julistuksen mukaisesti. Kansallinen tietosuojakomissio (Commission nationale de l’informatique et des libertés, CNIL) hyväksyi tietokannan 6. marraskuuta 2015 (nro 15-111), ja tutkimus rekisteröitiin clinicaltrials.gov-sivustolle (NCT03863106).

Paljastusselvitys

Tekijät ilmoittavat, ettei heillä ole eturistiriitoja.

Rahoituslähteet

Tätä tutkimusta tuki IPSEN Pharma.

Tekijöiden panos

A.L., D.M.-B., F.B., A.D. ja T.W. osallistuivat tutkimuksen suunnitteluun. A.L., A.T., C.L.-B., E.C.-K., J.F., M.L., V.H. ja T.W. keräsivät tiedot (prospektiivinen tietokanta). D.M.-B. ja F.B. tekivät tilastolliset analyysit. P.R. auttoi muokkauksessa ja käsikirjoituksen valmistelussa. Kaikki kirjoittajat ovat lukeneet käsikirjoituksen ja hyväksyneet sen toimittamisen.

Tekijän yhteystiedot

Artikkelin / julkaisun tiedot

Tekijänoikeus / Lääkeannostus / Vastuuvapauslauseke

Tekijänoikeus: Kaikki oikeudet pidätetään. Mitään tämän julkaisun osaa ei saa kääntää muille kielille, jäljentää tai käyttää missään muodossa tai millä tahansa tavalla, sähköisesti tai mekaanisesti, mukaan lukien valokopiointi, tallentaminen, mikrokopiointi tai millä tahansa tiedon tallennus- ja hakujärjestelmällä, ilman kustantajan kirjallista lupaa.
Lääkeannostus: Kirjoittajat ja kustantaja ovat pyrkineet kaikin tavoin varmistamaan, että tässä tekstissä esitetyt lääkevalinnat ja annostukset vastaavat julkaisuhetkellä voimassa olevia suosituksia ja käytäntöjä. Jatkuvan tutkimuksen, viranomaismääräysten muutosten sekä lääkehoitoon ja lääkevaikutuksiin liittyvän jatkuvan tiedonkulun vuoksi lukijaa kehotetaan kuitenkin tarkistamaan kunkin lääkkeen pakkausselosteesta mahdolliset muutokset käyttöaiheissa ja annostelussa sekä lisätyt varoitukset ja varotoimet. Tämä on erityisen tärkeää silloin, kun suositeltu lääke on uusi ja/tai harvoin käytetty lääke.
Vastuuvapauslauseke: Tämän julkaisun sisältämät lausunnot, mielipiteet ja tiedot ovat yksinomaan yksittäisten kirjoittajien ja kirjoittajina olleiden henkilöiden eivätkä kustantajien ja päätoimittajan (päätoimittajien) omia. Mainosten ja/tai tuoteviittausten esiintyminen julkaisussa ei ole takuu, suositus tai hyväksyntä mainostetuille tuotteille tai palveluille tai niiden tehokkuudelle, laadulle tai turvallisuudelle. Julkaisija ja päätoimittaja(t) eivät ole vastuussa mistään henkilö- tai omaisuusvahingoista, jotka johtuvat sisällössä tai mainoksissa mainituista ideoista, menetelmistä, ohjeista tai tuotteista.