Hattie McDaniel syntyi yhtenä 13:sta lapsesta baptistisaarnaajalle. Menestyttyään jo varhain laulajana, muun muassa Winston Holmesin Meritt-levymerkille tehdyissä tallenteissa ja Show Boat -musikaalin eri tuotannoissa, hän lähti vuonna 1931 Hollywoodiin työskentelemään näyttelijänä. Sukujuurensa vuoksi hän sai esittää vain kotiapulaisia, kokkeja ja muita alempiarvoisia hahmoja. Aluksi hänen roolinsa olivat enimmäkseen pieniä. Vasta vuonna 1934 John Ford tunnusti McDanielin lahjakkuuden ja laajensi hänen rooliaan Will Rogersin taloudenhoitajana elokuvassa Judge Priest. Sen jälkeen McDaniels sai vähitellen parempia rooleja, muun muassa Alice Adamsissa. Show Boat -musikaalin elokuvaversiossa, jonka kanssa McDaniel oli jo kiertänyt muutaman kerran, hän esiintyi Irene Dunnen ja Paul Robesonin rinnalla ja lauloi erityisesti elokuvaa varten sävelletyn balladin Ah Still Suits Me sekä muutaman repliikin Helen Morganin tulkinnassa Can’t Help Lovin’ Dat Man.
Hänen tunnetuin roolisuorituksensa oli orjana ja myöhempänä palvelijattarena Mammy elokuvassa Tuulen viemää. Pääosanäyttelijä Clark Gable, joka oli näytellyt McDanielin kanssa muun muassa elokuvissa Seikkailuja keltaisella merellä ja Saratoga, oli kuulemma henkilökohtaisesti lobannut David O. Selznickiä hänen puolestaan. McDaniel sai roolistaan parhaan naissivuosan Oscarin vuoden 1940 Oscar-gaalassa. Hän oli ensimmäinen afroamerikkalainen näyttelijä, joka palkittiin tässä kategoriassa. Seremonian aikana hän istui muista ehdokkaista erillään erillisessä pöydässä afroamerikkalaisen seuralaisensa kanssa.
Kun muun muassa National Association for the Advancement of Colored People kritisoi häntä siitä, että hän oli säännöllisesti ottanut vastaan rooleja, jotka olivat afroamerikkalaisista tuolloin vallinneiden stereotypioiden mukaisia, McDaniel vastasi:
”Miksi valittaisin siitä, että näyttelen kotiapulaisen roolista, jonka viikkopalkka on 700 dollaria?”. Jos en tekisi sitä, olisin yksi, ja viikkotuloni olisivat seitsemän Yhdysvaltain dollaria. (”Miksi minun pitäisi valittaa siitä, että ansaitsen 700 dollaria viikossa kotiapulaisena? Jos en tekisi niin, ansaitsisin seitsemän dollaria viikossa olemalla sellainen.”)”
Kuolemaansa saakka McDaniel työskenteli elokuvan, radion ja television parissa. Näyttelijä saavutti suosiota myös pääroolistaan patentoituna taloudenhoitajana Beulahina samannimisessä radiosarjassa vuosina 1947-1952. Hän esitti tätä hahmoa myös lyhyen aikaa vuoden 1951 lopulla samannimisessä televisiosarjassa, ennen kuin joutui jäämään eläkkeelle terveydellisistä syistä.
Näyttelijä oli naimisissa useita kertoja. Hänen ensimmäinen aviomiehensä kuoli vuonna 1922, hänen hääpäivänään. 1938 hän meni naimisiin Howard Hickmanin kanssa; liitto päättyi avioeroon samana vuonna. Kolmas avioliitto oli James Lloyd Crawfordin kanssa vuosina 1941-1945 ja neljäs avioliitto Larry Williamsin kanssa vuosina 1949-1950. Molemmat avioliitot myös erosivat. Hattie McDanielin sisarukset Sam McDaniel (1886-1962) ja Etta McDaniel (1890-1946) toimivat myös elokuvanäyttelijöinä, mutta menestyivät huonommin. Hattie McDaniel kuoli rintasyöpään vuonna 1952 57-vuotiaana. Vuonna 2006 hänet otettiin postuumisti Black Filmmakers Hall of Fameen.
Yhdysvaltalaisessa televisiosarjassa Hollywood (2020), joka käsittelee muun muassa rasismin, seksismin ja homofobian teemoja 1940-luvun unelmatehtaassa, Hattie McDanielia esittää sivuosassa näyttelijä Queen Latifah.