KLIININEN FARMAKOLOGIA
Toimintamekanismi
Exforge HCT:n vaikuttavat aineet kohdistuvat 3 erilliseen mekanismiin, jotka osallistuvat verenpaineen säätelyyn.Erityisesti amlodipiini estää kalsiumin supistavia vaikutuksia sydämen ja verisuonten sileän lihaksen soluihin; valsartaani estää angiotensiini II:n verisuonia supistavia ja natriumia pidättäviä vaikutuksia sydämen, verisuonten sileän lihaksen, lisämunuaisen ja munuaisten soluihin; ja hydroklooritiatsidi edistää suoraan natriumin ja kloridin erittymistä munuaisissa, mikä johtaa verisuonitilavuuden pienenemiseen. Seuraavassa on yksityiskohtaisempi kuvaus kunkin yksittäisen komponentin vaikutusmekanismista.
Amlodipiini
Amlodipiini on dihydropyridiinikalsiumkanavan salpaaja, joka estää kalsiumionien transmembraanista sisäänvirtausta verisuonten sileään lihakseen ja sydänlihakseen. Kokeelliset tiedot viittaavat siihen, että amlodipiini sitoutuu sekä dihydropyridiinien että muiden kuin dihydropyridiinien sitoutumiskohtiin.Sydänlihaksen ja verisuonten sileän lihaksen supistumisprosessit ovat riippuvaisia solunulkoisten kalsiumionien kulkeutumisesta näihin soluihin spesifisten ionikanavien kautta. Amlodipiini estää kalsiumionien sisäänvirtausta solukalvojen läpi selektiivisesti ja vaikuttaa enemmän verisuonten sileisiin lihassoluihin kuin sydänlihassoluihin. Negatiivisia inotrooppisia vaikutuksia voidaan havaita in vitro, mutta tällaisia vaikutuksia ei ole havaittu ehjissä eläimissä terapeuttisilla annoksilla. Amlodipiini ei vaikuta seerumin kalsiumpitoisuuteen. Fysiologisella pH-alueella amlodipiini on ionisoitunut yhdiste (pKa = 8,6), ja sen kineettiselle vuorovaikutukselle kalsiumkanavan reseptorin kanssa on ominaista, että se assosioituu ja dissosioituu reseptorin sitoutumiskohtaan asteittain, mikä johtaa vaikutuksen asteittaiseen alkamiseen.
Amlodipiini on perifeerinenarteriaalinen verisuonia laajentava aine, joka vaikuttaa suoraan verisuonten sileään lihakseen aiheuttaen perifeerisen verisuoniresistanssin pienenemisen ja verenpaineen alenemisen.
Valsartaani
Angiotensiini II muodostuu angiotensiini I:stä reaktiossa, jota katalysoi angiotensiiniä konvertoiva entsyymi (ACE,kininaasi II). Angiotensiini II onereniini-angiotensiinijärjestelmän pääasiallinen paineenalentava aine, jonka vaikutuksiin kuuluvat verisuonten supistuminen, aldosteronin synteesin ja vapautumisen stimulointi, sydämen stimulaatio ja natriumin takaisinimeytyminen munuaiseen. Valsartaani estää angiotensiini II:n verisuonia supistavia ja aldosteronia erittäviä vaikutuksia estämällä selektiivisesti angiotensiini II:n sitoutumista AT1-reseptoriin monissa kudoksissa, kuten verisuonten sileässä lihaksessa ja lisämunuaisessa. Sen vaikutus on siis riippumaton angiotensiini II:n synteesireiteistä.
Monissa kudoksissa on myös AT2-reseptori, mutta AT2:n ei tiedetä liittyvän sydän- ja verisuoniston homeostaasiin. Valsartaanilla on paljon suurempi affiniteetti (noin 20000-kertainen) AT1-reseptoriin kuin AT2-reseptoriin. Angiotensiinipitoisuuksien nousu plasmassa AT1-reseptorin salpauksen jälkeen valsartaanilla saattaa stimuloida salpaamatonta AT2-reseptoria. Valsartaanin primaarimetaboliitti on olennaisesti inaktiivinen, ja sen affiniteetti AT1-reseptoriin on noin yksi-200-kertainen itse valsartaanin affiniteettiin verrattuna.
Tereniini-angiotensiinijärjestelmän estämistä ACE:n estäjillä, jotka estävät angiotensiini II:n biosynteesiä angiotensiini I:stä, käytetään laajalti verenpainetaudin hoidossa. ACE:n estäjät estävät myös bradykiniinin hajoamista, jota myös ACE katalysoi. Koska valsartaani ei estä ACE:tä (kininaasi II), se ei vaikuta bradykiniinivasteeseen. Vielä ei tiedetä, onko tällä erolla kliinistä merkitystä. Valsartaani ei sitoudu muihin hormonireseptoreihin tai ionikanaviin, joilla tiedetään olevan merkitystä sydän- ja verisuonisäätelyssä, eikä estä niitä.
Angiotensiini II -reseptorin esto estää angiotensiini II:n negatiivista säätelypalautetta reniinin eritykseen, mutta tästä johtuva plasman reniiniaktiivisuuden ja angiotensiini II:n lisääntyminen verenkierrossa ei kumoa valsartaanin vaikutusta verenpaineeseen.
Hydroklooritiatsidi
Hydroklooritiatsidi on atatsididiureetti. Tiatsidit vaikuttavat munuaisten tubulaarisiin elektrolyyttien takaisinimeytymismekanismeihin ja lisäävät suoraan natriumin ja kloridin erittymistä likimain yhtä suuria määriä. Välillisesti hydroklooritiatsidin diureettinen vaikutus pienentää plasman tilavuutta, minkä seurauksena plasmareniinin aktiivisuus lisääntyy, aldosteronin eritys lisääntyy, virtsan kaliumhäviö lisääntyy ja seerumin kaliumpitoisuus laskee. Reniini-aldosteroniyhteyttä välittää angiotensiini II, joten angiotensiini II -reseptorin antagonistin samanaikainen antaminen pyrkii kumoamaan näihin diureetteihin liittyvän kaliumin menetyksen.
Tiatsidien verenpainetta alentavan vaikutuksen mekanismia ei tunneta.
Farmakodynamiikka
Exforge HCT:n on osoitettu alentavan verenpainetta tehokkaasti. Exforge HCT:n 3 komponenttia (amlodipiini, valsartaani, hydroklooritiatsidi) alentavat verenpainetta toisiaan täydentävillä mekanismeilla, joista kukin toimii erillisessä paikassa ja salpaa eri vaikuttajareittejä. Kunkin yksittäisen komponentin farmakodynamiikkaa kuvataan jäljempänä.
Exforge HCT:tä ei ole tutkittu muissa käyttöaiheissa kuin verenpainetaudissa.
Amlodipiini
Terapeuttisten annosten antamisen jälkeen verenpainetautipotilaille amlodipiini saa aikaan verisuonia laajentavaa vaikutusta, joka johtaa verenpaineen alenemiseen selinmakuulla ja seisten.Näihin verenpaineen alenemisiin ei liity merkittävää muutosta sydämen sykkeessä tai plasman katekoliamiinipitoisuuksissa kroonisessa annostelussa. Vaikka amlodipiinin akuutti laskimonsisäinen anto laskee valtimoverenpainetta ja nostaa sykettä kroonista stabiilia angiinaa sairastavilla potilailla tehdyissä hemodynaamisissa tutkimuksissa, amlodipiinin krooninen oraalinen anto ei kliinisissä tutkimuksissa johtanut kliinisesti merkittäviin muutoksiin sykkeessä tai verenpaineessa normotensiivisillä potilailla, joilla oli angina pectoris.
Kroonisella, kerran vuorokaudessa tapahtuvalla annostelulla verenpainelääkkeen teho säilyy vähintään 24 tunnin ajan. Plasmapitoisuudet korreloivat vaikutuksen kanssa sekä nuorilla että iäkkäillä potilailla. Amlodipiinin aiheuttaman verenpaineen alenemisen suuruus korreloi myös hoitoa edeltävän kohonneen verenpaineen suuruuden kanssa; näin ollen henkilöillä, joilla oli keskivaikea verenpainetauti (diastolinen paine 105-114 mmHg), oli noin 50 % suurempi vaste kuin potilailla, joilla oli lievä verenpainetauti (diastolinen paine 90-104 mmHg).Normaalisti verenpainetta alentavilla potilailla verenpaine ei muuttunut kliinisesti merkitsevästi (+1/-2 mmHg).
Hypertensiivisillä potilailla, joiden munuaistoiminta on normaali, terapeuttiset amlodipiiniannokset johtivat munuaisten verisuoniresistanssin pienenemiseen ja glomerulussuodatusnopeuden ja tehokkaan munuaisplasmavirtauksen lisääntymiseen ilman, että suodatusfraktio tai proteinuria muuttuivat.
Kuten muillakin kalsiumkanavan salpaajilla, hemodynaamiset mittaukset sydämen toiminnasta levossa ja liikunnan (tai tahdistuksen) aikana potilailla, joilla on normaali kammiotoiminta ja joita on hoidettu amlodipiinilla, ovat yleensä osoittaneet pientä sydänindeksin nousua ilman merkittävää vaikutusta dP/dt:hen tai vasemman kammion diastoliseen loppupainoon tai tilavuuteen. Hemodynaamisissa tutkimuksissa amlodipiiniin ei ole liittynyt negatiivista inotrooppista vaikutusta, kun sitä on annettu terapeuttisessa annoksessa ehjille eläimille ja ihmisille, vaikka sitä olisi annettu samanaikaisesti beetasalpaajien kanssa. Samanlaisia havaintoja on kuitenkin havaittu normaaleilla tai hyvin kompensoiduilla sydämen vajaatoimintapotilailla aineilla, joilla on merkittäviä negatiivisia inotrooppisia vaikutuksia.
Amlodipiini ei muuta eteiskammiosolmukkeen toimintaa tai eteis-kammiojohtumista ehjillä eläimillä tai ihmisellä. Kroonista stabiilia angiinaa sairastavilla potilailla 10 mg:n laskimonsisäinen anto ei muuttanut merkittävästi A-H- ja HV-johtumista eikä sinussolmukkeen palautumisaikaa tahdistuksen jälkeen. Samanlaisia tuloksia saatiin potilailla, jotka saivat amlodipiinia ja samanaikaisia beetasalpaajia. Kliinisissä tutkimuksissa, joissa amlodipiinia annettiin yhdessä beetasalpaajien kanssa potilaille, joilla oli joko verenpainetauti tai angina pectoris, ei havaittu haitallisia vaikutuksia elektrokardiografisiin (EKG)parametreihin. Pelkästään angiinapotilailla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa amlodipiinihoito ei muuttanut EKG-välejä eikä aiheuttanut suurempia AV-blokkeja.
Amlodipiinilla on muitakin käyttöaiheita kuin verenpainetauti, jotka on kuvattu sen täydellisessä lääkemääräysohjeessa.
Valsartaani
Valsartaani estää angiotensiini II -infuusion painevaikutusta. Suun kautta annettu 80 mg:n annos estää painevaikutuksen noin 80 %:lla huipussaan ja noin 30 %:n esto jatkuu 24 tunnin ajan. Suurempien annosten vaikutuksesta ei ole tietoa.
Angiotensiini II:n negatiivisen takaisinkytkennän poistaminen aiheuttaa plasman reniinipitoisuuden 2-3-kertaisen nousun ja sitä seuraavan angiotensiini II:n plasmapitoisuuden nousun verenpainetautipotilailla. Valsartaanin antamisen jälkeen plasman aldosteronipitoisuuden havaittiin pienenevän minimaalisesti; seerumin kaliumpitoisuuteen havaittiin hyvin vähän vaikutusta.
Valsartaanin antaminen potilaille, joilla on essentiaalinen verenpainetauti, johtaa merkittävään systolisen verenpaineen alenemiseen istuma-asennossa, selinmakuulla ja seisomassa, tavallisesti ilman tai vain vähäisiä ortostaattisia muutoksia.
Valsartaanilla on muitakin kuin verenpainetautia koskevia käyttöaiheita, jotka kuvataan täydellisessä lääkemääräyksessä.
Hydroklooritiatsidi
Hydroklooritiatsidin oraalisen annon jälkeen diureesi alkaa 2 tunnin kuluessa, saavuttaa huippunsa noin 4 tunnissa ja kestää noin 6-12 tuntia.
Farmakokinetiikka
Exforge HCT
Oraalisen Exforge HCT:n antamisen jälkeen normaaleilla terveillä aikuisilla amlodipiinin, valsartaanin ja HCTZ:n huippupitoisuudet plasmassa saavutetaan vastaavasti noin 6 tunnissa, 3 tunnissa ja 2 tunnissa. Amlodipiinin, valsartaanin ja HCTZ:n imeytymisnopeus ja -laajuus Exforge HCT:stä ovat samat kuin yksittäisinä annostelumuotoina annettuna.
Amlodipiinin, valsartaanin ja HCTZ:n biologinen hyötyosuus ei muuttunut, kun Exforge HCT:tä annettiin ruoan kanssa. Exforge HCT voidaan antaa ruoan kanssa tai ilman ruokaa.
Amlodipiini
Amlodipiinin huippupitoisuudet plasmassa saavutetaan 6-12 tunnin kuluttua pelkän amlodipiinin antamisesta.absoluuttisen biologisen hyötyosuuden on arvioitu olevan 64-90 %. Amlodipiinin näennäinen jakautumistilavuus on 21 l/kg. Noin 93 % verenkierrossa olevasta amlodipiinista sitoutuu plasman proteiineihin verenpainetautipotilailla.
Amlodipiini muuttuu laajalti (noin 90 %) inaktiivisiksi aineenvaihduntatuotteiksi maksametabolian kautta, ja 10 % kantayhdisteestä ja 60 % aineenvaihduntatuotteista erittyy virtsaan.
Amlodipiinin poistuminen plasmasta on kaksivaiheista, ja sen terminaalinen eliminaatiopuoliintumisaika kestää n. 30 – 50 tuntia. Amlodipiinin vakaan tilan pitoisuudet plasmassa saavutetaan 7-8 vuorokauden peräkkäisen päivittäisen annostelun jälkeen.
Valsartaani
Valsartaanin oraalisen annostelun jälkeen pelkän valsartaanin huippupitoisuudet plasmassa saavutetaan 2-4 tunnissa. Absoluuttinen biologinen hyötyosuus on noin 25 % (vaihteluväli 10-35 %).
Valsartaanin vakaan tilan jakautumistilavuus laskimonsisäisen annostelun jälkeen on 17 l, mikä osoittaa, että valsartaani ei jakaannu kudoksiin laajasti. Valsartaani sitoutuu voimakkaasti seerumin proteiineihin (95 %), pääasiassa seerumin albumiiniin.
Valsartaanilla on bieksponentiaalinen hajoamiskinetiikka laskimonsisäisen annon jälkeen, ja sen keskimääräinen eliminaation puoliintumisaika on noin 6 tuntia. Talteenotto tapahtuu pääasiassa muuttumattomana lääkeaineena, ja vain noin 20 % annoksesta otetaan talteen metaboliitteina. Ensisijainen metaboliitti, jonka osuus annoksesta on noin 9 %, on valeryyli-4-hydroksi-valsartaani. In vitro -metaboliatutkimukset, joissa käytettiin rekombinanttisia CYP450-entsyymejä, osoittivat, että CYP2C9-isoentsyymi on vastuussa valeryyli-4-hydroksi-valsartaanin muodostumisesta.Valsartaani ei estä CYP450-isoentsyymejä kliinisesti merkityksellisissä pitoisuuksissa. CYP450-välitteiset lääkeaineinteraktiot valsartaanin ja yhteiskäytössä olevien lääkkeiden välillä ovat epätodennäköisiä, koska metabolia on vähäistä.
Valsartaani, kun se annetaan oraaliliuoksena, poistuu pääasiassa ulosteista (noin 83 % annoksesta) ja virtsasta (noin 13 % annoksesta). Laskimonsisäisen annostelun jälkeen valsartaanin plasmapuhdistuma on noin 2 l/h ja munuaispuhdistuma 0,62 l/h (noin 30 % kokonaispuhdistumasta).
Hydroklooritiatsidi
Hydroklooritiatsidin arvioitu absoluuttinen hyötyosuus suun kautta annostelun jälkeen on noin 70 %.Huippupitoisuudet plasman hydroklooritiatsidipitoisuuksissa (Cmax-arvo) saavutetaan 2-5 tunnin kuluessa oraalisesta antamisesta. Ruoalla ei ole kliinisesti merkittävää vaikutusta hydroklooritiatsidin hyötyosuuteen.
Hydroklooritiatsidi sitoutuu albumiiniin (40-70 %) ja jakautuu erytrosyytteihin. Oraalisen annon jälkeen plasman hydroklooritiatsidipitoisuudet laskevat eksponentiaalisesti, keskimääräinen jakautumispuoliintumisaika on noin 2 tuntia ja eliminaation puoliintumisaika noin 10 tuntia.
Noin 70 % suun kautta annetusta hydroklooritiatsidiannoksesta eliminoituu virtsaan muuttumattomana lääkeaineena.
Erityisryhmät
Geriatrinen: Iäkkäillä potilailla amlodipiinin puhdistuma on pienentynyt, minkä seurauksena plasman huippupitoisuudet, eliminaation puoliintumisaika ja AUC ovat suurentuneet. Altistuminen (AUC:lla mitattuna) valsartaanille on 70 % suurempi ja puoliintumisaika 35 % pidempi iäkkäillä kuin nuorilla. Rajallinen määrä tietoja viittaa siihen, että hydroklooritiatsidin systeeminen puhdistuma on pienentynyt sekä terveillä että verenpaineesta kärsivillä iäkkäillä koehenkilöillä verrattuna nuoriin terveisiin vapaaehtoisiin.
Sukupuoli: Valsartaanin farmakokinetiikka ei eroa merkittävästi miesten ja naisten välillä.
rotu: Rotuun perustuvia farmakokineettisiä eroja ei ole tutkittu.
Munuaisten vajaatoiminta: Munuaisten vajaatoiminta ei vaikuta merkittävästi amlodipiinin farmakokinetiikkaan. Munuaisten toiminnan (mitattuna kreatiniinipuhdistumalla)ja valsartaanialtistuksen (mitattuna AUC:lla) välillä ei ole ilmeistä korrelaatiota potilailla, joilla on eriasteinen munuaisten vajaatoiminta. Valsartaania ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 10 ml/min). Valsartaani ei poistu plasmasta hemodialyysillä.
Tutkimuksessa henkilöillä, joilla oli heikentynyt munuaistoiminta, hydroklooritiatsidin keskimääräinen eliminaation puoliintumisaika kaksinkertaistui henkilöillä, joilla oli lievä/kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (30 < CrCl < 90 ml/min), ja kolminkertaistui vaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa (CrCl ≤ 30 ml/min),verrattuna henkilöihin, joilla oli normaali munuaistoiminta (CrCl > 90 ml/min).
Maksan vajaatoiminta: Maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla amlodipiinin puhdistuma on pienentynyt, minkä seurauksenaAUC kasvaa noin 40-60 %. Lievää tai keskivaikeaa kroonista maksasairautta sairastavilla potilailla valsartaanialtistus (AUC-arvoilla mitattuna) on keskimäärin kaksi kertaa suurempi kuin terveillä vapaaehtoisilla (iän, sukupuolen ja painon mukaan vastaavilla).
Lääkeinteraktiot
Amlodipiini
In vitro -tiedot ihmisen plasmassa osoittavat, että amlodipiinilla ei ole vaikutusta digoksiinin, fenytoiinin, varfariinin ja indometasiinin sitoutumiseen proteiineihin.
Simetidiini: Amlodipiinin ja simetidiinin samanaikainen anto ei muuttanut amlodipiinin farmakokinetiikkaa.
Greippimehu: Samanaikaisella 240 ml:n greippimehun ja amlodipiinin 10 mg:n oraalisen kerta-annoksen samanaikaisella nauttimisella 20terveellä vapaaehtoisella ei ollut merkittävää vaikutusta amlodipiinin farmakokinetiikkaan.
Maalox® (antasidit): Antahappo Maaloxin ja amlodipiinin kerta-annoksen samanaikaisella antamisella ei ollut merkittävää vaikutusta amlodipiinin farmakokinetiikkaan.
Sildenafiili: 100 mg:n kerta-annos sildenafiilia essentiaalista hypertensiota sairastavilla henkilöillä ei vaikuttanut amlodipiinin farmakokineettisiin parametreihin. Kun amlodipiinia ja sildenafiilia käytettiin yhdessä, kummallakin aineella oli itsenäisesti oma verenpainetta alentava vaikutuksensa.
Atorvastatiini: Useiden 10 mg:n amlodipiiniannosten ja 80 mg:n atorvastatiiniannoksen samanaikainen käyttö ei johtanut merkitsevään muutokseen atorvastatiinin farmakokineettisissä parametreissa.
Digoksiini: Amlodipiinin ja digoksiinin samanaikainen anto ei muuttanut seerumin digoksiinipitoisuuksia tai digoksiinin munuaispuhdistumaa normaaleilla vapaaehtoisilla.
Etanoli (alkoholi): Amlodipiinin kerta- ja moninkertaisilla 10 mg:n annoksilla ei ollut merkittävää vaikutusta etanolin farmakokinetiikkaan.
Varfariini: Amlodipiinin ja varfariinin yhteiskäyttö ei muuttanut varfariinin protrombiinivasteaikaa.
Simvastatiini: Useiden 10 mg:n amlodipiiniannosten samanaikainen antaminen 80 mg:n simvastatiinin kanssa johti 77 %:n lisäykseen simvastatiinialtistuksessa verrattuna pelkkään simvastatiiniin. Rajoita simvastatiinin annos amlodipiinia saavilla potilailla 20 mg:aan vuorokaudessa.
CYP3A4-estäjät: Diltiatseemin 180 mg:n vuorokausiannoksen ja 5 mg:n amlodipiiniannoksen samanaikainen käyttö iäkkäillä verenpainetaudista kärsivillä potilailla johti 60 %:n lisäykseen amlodipiinin systeemisessä altistuksessa. Erytromysiinin samanaikainen käyttö terveillä vapaaehtoisilla ei muuttanut merkittävästi amlodipiinin systeemistä altistumista. Voimakkaat CYP3A4:n estäjät (esim. ketokonatsoli, itrakonatsoli, ritonaviiri) saattavat kuitenkin suurentaa amlodipiinin pitoisuuksia plasmassa suuremmassa määrin.
Hydroklooritiatsidi
Mahasuolikanavan motiliteettia muuttavat lääkkeet: Antikolinergiset aineet (esim. atropiini, biperidiini) voivat lisätä tiatsidityyppisten diureettien hyötyosuutta, ilmeisesti ruoansulatuskanavan motiliteetin ja mahalaukun tyhjenemisnopeuden pienenemisen vuoksi. päinvastoin, prokineettiset lääkkeet voivat pienentää tiatsididiureettien hyötyosuutta.
Kolestyramiini: Kolestyramiinin antaminen 2 tuntia ennen hydroklooritiatsidia johti siihen, että altistuminen hydroklooritiatsidille väheni 70 %. Lisäksi hydroklooritiatsidin antaminen 2 tuntia ennen kolestyramiinia vähensi altistumista hydroklooritiatsidille 35 %.
Antineoplastiset aineet (esim. syklofosfamidi, metotreksaatti): Tiatsididiureettien samanaikainen käyttö voi vähentää sytotoksisten aineiden munuaiseritystä ja tehostaa niiden myelosuppressiivisia vaikutuksia.
Alkoholi, barbituraatit tai narkoottiset aineet: Ortostaattisen hypotension voimistumista voi esiintyä.
Luurankolihasrelaksantit: Mahdollinen lisääntynyt vaste lihasrelaksantteihin, kuten kurarijohdannaisiin.
Digitalisglykosidit: Tiatsidien aiheuttama hypokalemia tai hypomagnesemia voi altistaa potilaan digoksiinitoksisuudelle.
Kliiniset tutkimukset
Exforge HCT:tä tutkittiin kaksoissokkoutetussa, aktiivisessa kontrolloidussa tutkimuksessa hypertensiivisillä potilailla. Yhteensä 2271 potilasta, joilla oli keskivaikea tai vaikea verenpainetauti (keskimääräinen lähtötason systolinen/diastolinenverenpaine oli 170/107 mmHg), sai hoidoksi amlodipiini/valsartaani/HCTZ 10/320/25 mg, valsartaani/HCTZ 320/25 mg,amlodipiini/valsartaani 10/320 mg tai HCTZ/amlodipiini 25/10 mg. Tutkimuksen aloitusvaiheessa 2-komponenttihaaroihin määrätyt potilaat saivat pienempiä annoksia hoitoyhdistelmäänsä, kun taas Exforge HCT -haaraan määrätyt potilaat saivat 160/12,5 mg valsartaania/hydroklooritiatsidia. Yhden viikon kuluttua Exforge HCT -potilaat titrattiin 5/160/12,5 mg:aan amlodipiinia/valsartaania/hydroklooritiatsidia, kun taas kaikki muut potilaat jatkoivat alkuperäisten annostensa saamista. Kahden viikon kuluttua kaikki potilaat titrattiin täyteen hoitoannokseensa. Potilaista 55 % oli miehiä, 14 % oli 65-vuotiaita tai vanhempia, 72 % oli valkoihoisia ja 17 % mustaihoisia.
Viikolla 8 kolmoisyhdistelmähoito johti suurempaan verenpaineen alenemiseen kuin kukin kolmesta kaksoiskombinaatiohoidosta (p < 0,0001 sekä diastolisen että systolisen verenpaineen alenemisen osalta). Systolisen/diastolisen verenpaineen alenemat Exforge HCT:llä olivat 7,6/5,0 mmHg suuremmat kuin valsartaanilla/HCTZ:llä,6,2/3,3 mmHg suuremmat kuin amlodipiinilla/valsartaanilla ja 8,2/5,3 mmHg suuremmat kuin amlodipiinilla/HCTZ:llä (ks. kuva 1). Täysi verenpainetta alentava vaikutus saavutettiin 2 viikon kuluttua siitä, kun ExforgeHCT:n enimmäisannos oli otettu käyttöön (ks. kuvat 2 ja 3). Koska pivotaalitutkimus oli anaktiivinen kontrolloitu tutkimus, kuvissa 1, 2 ja 3 esitetyt hoitovaikutukset sisältävät lumelääkkeen vaikutuksen, jonka suuruutta ei tiedetä.
Kuvio 1: Keskimääräisen verenpaineen aleneminen päätetapahtumahetkellä
Kuvio 2: Keskimääräinen istuma-diastolinen verenpaine hoidoittain ja viikoittain
Kuvio 3. Keskimääräisen verenpaineen aleneminen päätetapahtumahetkellä: Keskimääräinen istuinsystolinen verenpaine hoidon ja viikon mukaan
283 potilaan alaryhmää tutkittiin ambulatorisella verenpaineen seurannalla. Verenpainetta alentava vaikutus kolmoishoitoryhmässä säilyi koko vuorokauden ajan (ks. kuva 4 ja kuva 5).
Kuvio 4. Keskimääräinen ambulatorinen diastolinen verenpaine loppupisteessä hoidon ja tunnin mukaan
Kuvio 5. Keskimääräinen ambulatorinen diastolinen verenpaine loppupisteessä hoidon ja tunnin mukaan: Keskimääräinen ambulatorinen systolinen verenpaine loppupisteessä hoidon ja tunnin mukaan
Exforge HCT -yhdistelmätabletista ei ole tutkimuksia, jotka olisivat osoittaneet kardiovaskulaarisen riskin pienenemistä potilailla, joilla on kohonnut verenpaine, mutta sekä amlodipiini- ja hydroklooritiatsidikomponentit että useat ARB-lääkkeet, jotka ovat samaa farmakologista luokkaa kuin valsartaanikomponentin komponentti, ovat osoittaneet tällaisia etuja.