Difenhydramiini lääkkeiden aiheuttaman maksavaurion syynä

Abstract

Lääkkeiden aiheuttama maksavaurio (DILI) on yleisin syy akuuttiin maksan vajaatoimintaan Yhdysvalloissa, ja sen osuus akuuteista hepatiittitapauksista on 10 %. Raportoimme ainoan tunnetun tapauksen difenhydramiinin aiheuttamasta akuutista maksavauriosta ilman samanaikaista lääkitystä. 28-vuotias mies, jolla oli ollut 13/14-kromosomitranslokaatio, sairasti kuumetta, oksentelua ja keltaisuutta. Aspartaatti-aminotransferaasi- ja alaniiniaminotransferaasiarvot olivat korkeimmillaan yli 20 000 IU/L ja 5 000 IU/L. Hänelle kehittyi hyytymishäiriö, mutta hänen mielentilansa ei muuttunut. Potilas ilmoitti käyttävänsä jopa 400 mg difenhydramiinia öisin unettomuuden vuoksi ilman samanaikaista parasetamolia. Hän kielsi käyttävänsä muita lääkkeitä, lisäravinteita, antibiootteja ja rohdosvalmisteita. Maksavaurion perusteellisessa tutkimuksessa suljettiin pois virushepatiitti (mukaan lukien A-, B-, C- ja E-hepatiitti), autoimmuunitauti, toksinen, iskeeminen ja metabolinen etiologia, mukaan lukien Wilsonin tauti. Maksabiopsia oli yhdenmukainen DILI:n kanssa ilman todisteita raudan tai kuparin kertymisestä. Todennäköiseksi syylliseksi todettiin difenhydramiini. Tämä on ensimmäinen raportoitu tapaus difenhydramiinin aiheuttamasta maksavauriosta ilman samanaikaista parasetamolin käyttöä.

1. Johdanto

Lääkkeiden aiheuttama maksavaurio (DILI) on yleisin syy akuuttiin maksan vajaatoimintaan Yhdysvalloissa, ja sen osuus on lähes 50 % tapauksista ja 10 % akuutin hepatiitin tapauksista . Muita akuutin maksavaurion etiologioita ovat virus-, autoimmuuni-, metabolinen ja iskeeminen etiologia. Kun akuutti maksavaurio etenee fulminantiksi maksan vajaatoiminnaksi, siihen liittyy korkea kuolleisuus . Siksi taustalla olevan etiologian nopea tunnistaminen ja hoidon aloittaminen ovat ensiarvoisen tärkeitä. Lääkkeet, kuten parasetamoli, epilepsialääkkeet ja antibiootit, ovat hyvin tunnettuja DILI:n aiheuttajia, mutta tuhannet lääkkeet, yrtit ja toksiinit voivat aiheuttaa idiosynkraattisen maksavaurion. Raportoimme ensimmäisen tapauksen difenhydramiinin aiheuttamasta maksavauriosta ilman samanaikaista parasetamolin käyttöä.

2. Tapaus

28-vuotias mies, jolla oli aiemmin todettu kromosomitranslokaatio 13/14 ja jolla ei ollut aiempaa maksasairautta, saapui sairaalaan valittaen kuumeilua, ei-veristä oksennusta ja tummaa virtsaa. Anamneesissa ilmeni, että hän oli nauttinut 400 mg difenhydramiinia joka ilta unettomuuden vuoksi edellisen neljän kuukauden aikana; lääkitys tarkastettiin sairaalassa ja vahvistettiin, ettei se sisältänyt parasetamolia. Hän kiisti yrttiyhdisteiden, lisäravinteiden, teiden ja muiden lääkkeiden käytön. Potilas ilmoitti käyttäneensä harvoin alkoholia ja harvoin kokaiinia intranasaalisesti lähimenneisyydessä. Sukuhistoriasta löytyi mahdollinen statiinien aiheuttama maksasairaus ja perinnöllinen angioödeema.

Elintoiminnot olivat esittelyhetkellä normaalin rajoissa. Fyysisessä tutkimuksessa todettiin ikterinen sidekalvo, 15 cm:n mittainen maksa, joka oli tunnusteltavissa 3 cm oikean kylkiluun reunan alapuolella, perna, joka ei ollut tunnusteltavissa, normaali mielentila ja neurologinen tutkimus ilman asterixia. Alkuvaiheen laboratoriotutkimuksissa todettiin aspartaattiaminotransferaasi (AST) 10 425 IU/L, alaniiniaminotransferaasi (ALT) 2 471 IU/L, emäksinen fosfataasi (ALP) 65 IU/L, kokonaisbilirubiini 2,7 mg/dl (suora 1,4 mg/dl), INR 2,6 ja hemoglobiinitaso 12,7 g/dl; muut laboratoriotutkimukset olivat normaalit, mukaan lukien kreatiniini, verensokeri ja laktaatti. Hepatologista ja toksikologista konsultaatiota pyydettiin, ja empiirinen suonensisäinen N-asetyylikysteiini (NAC) aloitettiin. Toiseen päivään mennessä hänen transaminaasitasonsa ja hyytymishäiriönsä pahenivat: AST 20 176 IU/l, ALT 5 076 IU/l ja INR 3,1 (kuvat 1(a), 1(b) ja 1(c)). Potilaalla ei ollut merkkejä maksan enkefalopatiasta, mutta hänet siirrettiin teho-osastolle tarkempaa seurantaa varten. Kolmantena NAC-hoitopäivänä transaminaasit alkoivat parantua. Akuutin maksavaurion syiden täydellinen arviointi, mukaan lukien virushepatiitti (hepatiitti A, B, C ja E), muiden virusten (mukaan lukien EBV, CMV, HHV-6 ja HIV), autoimmuunitutkimus (ANA, ASMA, AMA, A1AT, IgG ja LTK Ab), aineenvaihduntatutkimus (ceruloplasmiini, 24 tunnin virtsan kupari, silmätutkimus Keyser-Fleischerin renkaiden varalta, aivojen magneettikuvaus linssirappeuman arvioimiseksi ja rautatutkimukset), virtsan toksikologiset tutkimukset ja SPEP/UPEP-tutkimukset olivat kaikki normaaleja eivätkä paljastaneet potilaan akuutin maksavaurion vaihtoehtoista etiologiaa. Vatsan ultraäänitutkimus osoitti 17,4 cm:n maksan, jolla oli sileä ääriviiva ja normaali echogeenisuus, ja maksan ja porttilaskimon verisuonet olivat avoimet. Hänelle otettiin transjugulaarinen biopsia, joka paljasti sentrilobulaarisen ja sillanmuotoisen nekroosin, johon liittyi portaalinen ja lobulaarinen tulehdus, mikä viittaa lääkkeiden aiheuttamaan maksavaurioon (kuvat 2(a) ja 2(b)). Rhodaniinivärjäys kuparille ja kvantitatiivinen kuparianalyysi olivat molemmat negatiivisia, mikä sulkee pois Wilsonin taudin. Rautavärjäys ei sopinut hemokromatoosiin. Potilas toipui lopulta täysin akuutista maksavauriosta, ja hänet kotiutettiin. Kuuden kuukauden avohoitoseurannassa potilas oli oireeton ja kertoi voivansa hyvin, eikä uusituissa maksan toimintakokeissa ilmennyt merkkejä maksavauriosta.

(a)

(b)

(c)

(a)
(b)
(c)

Kuva 1

Transaminaasien kehityssuuntaa kuvaavat lineaariset kuvaajat, INR ja suora bilirubiini koko potilaan sairaalajakson ja avohoidon seurannan ajan.

(a) Maksabiopsianäyte 100x suurennoksella

(b) Maksabiopsianäyte 400x suurennoksella

(a) Maksabiopsianäyte 100x suurennoksella
(b) Maksabiopsianäyte 400x suurennoksella

Kuva 2

Hematoksyliini- ja eosiinivärjäyksessä (100x ja 400x), on sentrilobulaarista ja siltaavaa nekroosia, johon liittyy portaalinen ja lobulaarinen tulehdus, johon kuuluu eosinofiilejä ja plasmasoluja. Kolestaasista on viitteitä, ja joissakin porttikäytävissä on todettu sappiteiden vaurioita. Myös hepatosellulaarivaurio eli hepatosyyttien pallomainen rappeutuminen on havaittavissa. Trikromivärjäyksessä ei esiinny fibroosia. Steatoosista, glykogeenisistä ytimistä, Malloryn hyaliinista tai kuparikerrostumista ei ole merkkejä. Kaiken kaikkiaan nämä löydökset puoltavat lääkkeiden aiheuttaman maksavaurion diagnoosia.

3. Keskustelu

Akuutti maksavaurio voi johtua monista eri syistä, joista virus- ja lääke-etiologiat ovat yleisimpiä aikuisilla. Yhdysvalloissa parasetamolimyrkytys ja idiosynkraattinen lääkeainereaktio ovat akuutin maksan vajaatoiminnan johtavia syitä, kun taas Aasiassa ja Euroopassa virushepatiitti on johtava syy .

Lääkkeiden aiheuttama maksavaurio on edelleen yksi haastavimmista diagnooseista, mutta se on otettava huomioon kaikkien maksavaurioiden erotusdiagnostiikassa . Potilaat on arvioitava huolellisesti muiden maksasairauden syiden poissulkemiseksi, mukaan lukien virushepatiitit (hepatiitti A, B, C ja E), EBV, CMV, HHV-6, autoimmuunihepatiitti ja Wilsonin tauti, jos ikä on alle 40 vuotta . Loukkaavia aineita voivat olla reseptilääkkeet ja reseptivapaat lääkkeet, kuten antibiootit (nitrofurantoiini, isoniatsidi ja trimetopriimi/sulfametoksatsoli), immunomoduloivat aineet (kuten infliksimabi), kipulääkkeet (erityisesti ne, jotka sisältävät parasetamolia), antineoplastiset aineet, epilepsialääkkeet ja statiinit . Lisäksi DILI voi johtua kasviperäisten aineiden tai ravintolisien nauttimisesta . Maksavaurion ilmenemismuodot voivat vaihdella oireettomasta transaminaasien noususta ja/tai keltaisuudesta (riippuen hepatosellulaarisesta tai kolestaattisesta vauriomallista) akuutin maksan vajaatoiminnan kehittymiseen, jolle on ominaista enkefalopatia ja synteettinen toimintahäiriö .

Lääkkeiden aiheuttama maksavaurio voidaan jakaa kahteen lääkkeisiin liittyvän hepatotoksisuuden luokkaan: luontaiseen ja idiosynkraattiseen. Ensimmäinen, johon parasetamoli kuuluu, on usein annosriippuvainen, ja maksavaurio on ennustettavissa hepatotoksisilla annoksilla . Idiosynkraattinen DILI ei ole annosriippuvainen, joten sitä on vaikeampi ennustaa. Sen uskotaan vaikuttavan pääasiassa henkilöihin, joilla on taustalla alttius tai alttius, ja siksi sen latenssi voi vaihdella .

Esitetyssä tapauksessa maksavaurion useita etiologisia syitä harkittiin ja suljettiin pois. Maksabiopsia oli yhdenmukainen DILI:n kanssa, ja kattavan lääkehistorian selvittämisen jälkeen difenhydramiini todettiin ainoaksi mahdolliseksi syylliseksi. Vaikka on raportoitu, että difenhydramiini ja parasetamoli aiheuttavat yhdessä nautittuna maksavaurion, kirjallisuudessa ei ole aiempia tapauksia, joissa difenhydramiini yksinään olisi aiheuttanut DILI:n. Vaikka difenhydramiinilla katsotaan olevan vähäisiä tai ei lainkaan maksatoksisia vaikutuksia, tämä tapaus viittaa siihen, että difenhydramiini voi olla maksatoksinen suurina annoksina kroonisessa käytössä (koska potilas oli käyttänyt vähintään 400 mg päivässä yli neljän kuukauden ajan). On raportoitu, että yli 50 mg/vrk annoksina annetuilla yhdisteillä, joiden maksametabolia on yli 50 %, oli suurin riski maksatoksisuuteen. Difenhydramiinilla on laaja ensikierron metabolia, jolloin 50-60 % nautitusta lääkkeestä metaboloituu maksassa ennen kuin se pääsee systeemiseen verenkiertoon. Lähes kaikki käytettävissä oleva lääke metaboloituu maksassa 24-48 tunnin kuluessa, mikä lisää maksavaurion riskiä. On epäselvää, oliko tällä potilaalla taipumusta maksatoksisuuteen, kun otetaan huomioon, että hänellä on ollut tasapainoinen kromosomitranslokaatio. Tiettyjen geneettisten alttiuksien on kuitenkin havaittu vaikuttavan DILI-riskiin. Esimerkiksi HLA-1- ja HLA-II-genotyyppien on osoitettu lisäävän amoksisilliini-klavulanaattia käyttävien potilaiden alttiutta DILI:lle.

Yhteenvetona esitämme tapauksen, jossa difenhydramiinin aiheuttama maksavaurio ilmeni ilman samanaikaista parasetamolin käyttöä. Vaikka tämän tapauksen ei ole aiemmin ajateltu aiheuttavan maksavaurioita, se korostaa, että mikä tahansa maksan metaboloima lääke voi johtaa maksavaurioon, kun sitä nautitaan riittävän suurina annoksina ja riittävän pitkään alttiilla henkilöillä.

Suostumus

Potilaalta saatiin suostumus tapauksen yksityiskohtien, myös kuvien, julkaisemiseen.

Kilpailevat etunäkökohdat

Ei ole taloudellista tukea tai kilpailevia etunäkökohtia.

Tekijöiden kontribuutiot

Yunseok Namn on käsikirjoituksen pääkirjoittaja ja artikkelin takaaja; Yecheskel Schneider on käsikirjoituksen 2. kirjoittaja; Isabelle H. Cui hankki ja analysoi histologisen diapositiivisen näytteen; Arun Jesudian on neuvonantaja.