 Tiivistelmä |
Cowdenin oireyhtymä (CS, Cowdenin oireyhtymä) on harvinainen autosomaalinen dominantti monisysteeminen genodermatoosi, johon liittyy yleensä ihoa, suun limakalvoja, kilpirauhasta, rintarauhashermoa ja maha-suolikanavaa. Sille on ominaista myöhäinen puhkeaminen 2. tai 3. elinvuosikymmenellä, poikkeuksellinen mahdollisuus pahanlaatuiseen muutokseen, erityisesti rintarauhasessa ja kilpirauhasessa, ja tunnistettava sukusolujen mutaatio. 80 prosentissa tapauksista ihmisen kasvainsuppressorigeeni, fosfataasi- ja tensinihomologi (PTEN) on mutatoitunut; lopuissa tapauksissa mutaatiot koskevat KILLIN-, SDH B/D-, PIK3CA- ja AKT1-geenejä. Sen kliiniset oireet eivät ole vain ”välttämättömiä helmiä” CS:n varhaista ja tarkkaa diagnoosia varten, vaan ne auttavat myös havaitsemaan neoplasian ajoissa, koska ne edeltävät syövän kehittymistä useita vuosia. Kuvaamme ensimmäisen Intian ja kolmannen maailman raportin CS:n sisältämästä polydaktyliasta, tarkastelemme tätä kokonaisuutta ja korostamme viimeaikaista kliinistä kehitystä sekä korostamme säännöllistä ja perusteellista seulontaa, jotta mahdollisesti pahanlaatuiset kasvaimet voidaan tunnistaa ja hoitaa nopeasti. Olemme myös suunnitelleet perustutkimusrutiinin sekä yksityiskohtaisen seulontaohjelman näille potilaille.
Avainsanat: Genodermatosis, multiple hamartoma syndrome, phosphatase and tensin homolog, KLLN (Killin), hereditary cancer predisposition syndrome
How to cite this article:
Molvi M, Sharma YK, Dash K. Cowden syndrome: Tapausselostus, päivitys ja ehdotetut diagnoosi- ja seurantarutiinit. Indian J Dermatol 2015;60:255-9
How to cite this URL:
Molvi M, Sharma YK, Dash K. Cowden syndrome: Tapausselostus, päivitys ja ehdotetut diagnoosi- ja seurantarutiinit. Indian J Dermatol 2015 ;60:255-9. Saatavana osoitteesta: https://www.e-ijd.org/text.asp?2015/60/3/255/156360
Mitä tiedettiin?
- Cowdenin oireyhtymä (CS) on harvinainen autosomaalinen dominantti monisysteeminen kompleksinen genodermatoosi, joka johtuu enimmäkseen PTEN-mutaatioista
- Siin liittyy huomattavia pahanlaatuisia assosiaatioita, jotka vaativat aggressiivista seulontaa.
| Johdanto |
 |
Cowdenin oireyhtymä (CS), joka on dokumentoitu vuodesta 1963 lähtien, on harvinainen autosomaalinen dominoiva monisysteeminen hamartomatoottinen syövälle altistava syöpätautioireyhtymä, jolla on epätäydellinen penetrisointi, vaihteleva ekspressiivisyys ja PTEN-geenin (fosfataasi- ja tensinihomologin) mutaatio, jonka limakalvomuodostumat, jotka ovat käytännöllisesti katsoen yleismaailmallisia, kehittyvät hitaasti ja joita voivat seurata lukuisat minkä tahansa/monien elinten/järjestelmien vauriot – usein kilpirauhas-, rinta-, luuranko- ja ruoansulatuskanavan vauriot – ja jotka johtavat lopulta syövän kehittymiseen, ainakin yhteen, 40 %:lla potilaista. Tässä raportoidaan CS-tapauksesta, johon liittyy tyypillisiä limakalvopapuloita, struuma, syndaktylia ja harvinainen yhdistelmä polydaktylia, joka on todettu vain kahdesti aiemmin. CS:n keskeiset piirteet ja viimeaikaiset edistysaskeleet käydään lyhyesti läpi ja ehdotetaan perustutkimus- ja seurantarutiinia.
| Tapausselostus |
|
41-vuotiaalla naisella on ollut lukuisia koholla olevia kiinteitä leesioita kaulalla, kainaloissa, nivusissa ja otsalla viiden vuoden ajan. Hän oli syntynyt oikean käden ja vasemman jalan ylimääräinen sormi, joista edellinen amputoitiin kirurgisesti kaksi vuosikymmentä sitten. Hänelle oli tehty subtotaalinen tyreoidektomia multinodulaarisen struuman vuoksi 2 vuotta sitten. Fyysisessä tutkimuksessa todettiin kalpeus, makroksefalia, syndaktylia (oikea 2. ja 3. varvas, vasen keskisormi ja rengassormi) ja vasemman jalan polydaktylia sekä oikean pikkusormen vieressä oleva amputoinnin jälkeinen tynkä. Ihotautitutkimuksessa todettiin useita otsapapuloita, ihopisteitä kaulalla, kainaloissa ja nivusissa, yksi kyhmyinen kyhmy vasemman keskisormen ja oikean rengassormen dorsa-alueella, keskiviivan kohdalla oleva kaulan arpi (kilpirauhasen poistoleikkauksesta) ja ”mukulakivinen” kieli, jossa oli yhteen sulautuneita papuloita. Häntä tutkittiin CS-diagnoosin perusteella: Hemotologinen tutkimus oli normaali lukuun ottamatta hemoglobiinia (9 gm%); akraalisen kyhmyn biopsia: Merkittävää hyperkeratoosia, akantoosia ja papillomatoosia; kuvantamistutkimukset (vatsan ja lantion ultraäänitutkimus, rintakehän röntgenkuvaus, EKG, aivojen magneettikuvaus ja kaikukardiografia) ja tietyt erityiskokeet (ylemmän ruoansulatuskanavan tähystys, kolonoskopia ja mammografia): Normaali. PTEN-geenimutaation testaus ei ollut mahdollista. Akrokordonit ja kasvopapulit sähkösyövytettiin, akriaaliset kyhmyt poistettiin ja suositeltiin vuosittaista seurantaa.
 |
Kuva 1. Bilateraalinen syndaktylia (2. ja 3. varvas) ja unilateraalinen polydaktylia (vasen jalka) Klikkaa tästä nähdäksesi |
 |
Kuva 2. Syndaktylia: Lukuisat ihonväriset papulat otsalla Klikkaa tästä nähdäksesi |
 |
Kuva 3: Useita hyperpigmentoituneita iholäiskiä kaulan päällä Klikkaa tästä nähdäksesi |
 |
Kuvio 4: ”Cobblestone appearance” of the tongue Click here to view |
| Discussion |
|
Vaikka alunperin Costello kuvasi, Lloyd ja Dennis määrittelivät tämän entiteetin ja ristivät sen rintasyöpään menehtyneen potilaansa Rachel Cowdenin mukaan.
Kromosomissa 10q23.3 olevan PTEN-kasvainsuppressorin havaittavissa oleva sukusolulinjan mutaatio ja sen tuloksena syntyvän proteiinin toiminnan menetys, joka aiheuttaa hallitsematonta solukasvua fosfoinositoli-3-kinaasi/AKT-reitin kautta, esiintyy 80 prosentilla potilaista, jotka täyttävät CS:n diagnostiset kriteerit. Sukkinaattidehydrogenaasi B/D (SDHB/D) -geeni on mukana ~ 10 prosentilla potilaista. PTEN- tai KILLIN-geenin aliekspressio, joka on TP 53:n säätelemä uusi kasvainsuppressorigeeni, joka sijaitsee PTEN-geenin kanssa samassa paikassa ja toimii samalla tavalla kuin PTEN-geeni, mutta transkriboituu vastakkaiseen suuntaan, voi olla syynä suurimpaan osaan jäljelle jäävistä CS-tapauksista, koska geeni on menettänyt toimintansa muiden mekanismien, kuten hypermetyloitumisen, vuoksi. Äskettäin löydettyjen fosfatidylinositoli-4,5-bisfosfaatti-3-kinaasi-katalyyttisen alayksikön alfa-geenin (PIK3CA) ja AKT1-geenin myötä CS-alttiusgeenejä on tällä hetkellä kuusi; PTENin, KILLINin ja SDHB/D:n osuus tapauksista on kuitenkin 92 prosenttia. ,
Salem ja Steck ehdottivat CS:n diagnostiset kriteerit alun perin vuonna 1983. Kansainvälinen Cowden-konsortio (1995) suositteli tarkistettua luokitusta CS-perheiden määrittämiseksi, johon lisättiin vuonna 2000 endometriumsyöpä ja munuaissolusyöpä.
Edessä kuvattujen vaurioiden, erityisesti hitaasti kehittyvien limakalvovaurioiden, runsaus kehottaa ihotautilääkäriä epäilemään tätä oireyhtymää ja aloittamaan oikea-aikaisen tutkimuksen ja aggressiivisen seulonnan.
Mukokutaaniset ilmenemismuodot, joita esiintyy 99-100 %:lla potilaista, vaihtelevat kasvojen papuloista, tavallisesti trikilemmoomista, akraalikeratoosista (70 %), pistemäisistä palmoplantaarisista kuopista (40 %) ja akrokordoneista (15 %) ihonalaisiin lipoomeihin; vähemmän tyypillisiä dyspigmentorisia, atrofisia, kystisiä ja kynsien dystrofisia leesioita sekä hyvänlaatuisia kasvaimia esiintyy myös. , Lineaarinen Cowdenin naevus, ei-orgaaninen epidermaalinen naevus, joka liittyy tyypillisesti tyypin 2 segmentaaliseen CS:ään, todettiin hiljattain (2007) erilliseksi kokonaisuudeksi. Tyvisolusyöpää, Merkelin solusyöpää ja okasolusyöpää esiintyy. Suun leesiot (83 %:lla) esiintyvät yleensä yhteen sulautuneina valkoisina kielipapuloina, jotka antavat ”mukulakivimaisen vaikutelman”.
Extrakutaanisia ilmenemismuotoja esiintyy noin 90 %:lla, ja yleisimmin (67 %) ne koskevat kilpirauhasta kolloidisessa struumassa, kilpirauhaskystassa, kilpirauhastulehduksessa (3 %), kilpirauhasen vajaatoiminnassa/hypertiroidismissa, adenoomassa ja karsinoomassa (12 %). ,,,
Luuston poikkeavuudet ilmenevät kolmanneksella potilaista; makroksefalia, joka on laajimmalle levinnyt (80 %) ja polydaktylia, epätavallinen, joka on raportoitu vain kahdesti aiemmin; , muut ovat korkeakaarinen suulakihalkio (15 %), adenoidi, kyfoskolioosi, luukysta ja syndaktylia. Rintavaivoja on raportoitu 50-76 %:lla, enimmäkseen fibroadenoomaa (80 %) ja fibrokystista tautia (60 %), joista jälkimmäinen on yleensä syövän esiasteinen ja 36 %:lla sairastuneista naisista esiintyy kasvaimia. Suuri (85 %) elinikäinen riski sairastua rintasyöpään nuorella iällä (keskimäärin neljänkymmenen vuoden iässä) ja usein molemminpuolinen (25 %) rintasyöpäsairaus edellyttävät tiukkaa seurantaa ja tarvittaessa ennaltaehkäisevää mastektomiaa. ,
Ruoansulatuskanavan (GI) endoskopiassa havaitaan polyypit (85 %:lla), useammin kolorektaaliset; patologisesti: Pääasiassa hamartomatoottisia , mutta 16 %:n elinikäinen riski sairastua kolorektaalikarsinoomaan.
Hoito voi olla vain oireenmukaista tai esteettistä sen jälkeen, kun korkea epäilyindeksi ja perusteellinen tutkiminen (ehdotettu vuonna ) mahdollistavat CS:n varhaisen diagnoosin. Limakalvovauriot reagoivat nopeasti systeemiseen asetretiiniin, mutta uusiutuvat, kun hoito lopetetaan. Kasvojen papuloihin on kokeiltu kaikkia syylien hoitomuotoja. Tulevissa hoitovaihtoehdoissa pyritään palauttamaan PTENiin liittyvät molekyylireitit. Mammalian target of rapamycin (mTOR) -proteiinin varhainen kohdentaminen ja liioitellun PI3K/Akt-reitin tukahduttaminen antamalla rapamysiiniä hyvissä ajoin voi olla hyödyllistä Yhdysvaltojen kansallisen syöpäinstituutin lokakuussa 2012 valmistuneen tutkimuksen mukaan. E-vitamiinin merkitys syövän vastaisena lisä- ja ennaltaehkäisevänä aineena CS-potilailla, joilla on SDH-mutaatioita, on todettu.
 |
Taulukko 1: Cowdenin oireyhtymän ehdotettu perustutkimus Klikkaa tästä |
Koska CS:n limakalvomuodostumat edeltävät syövän kehittymistä useilla vuosilla, ihotautitautien neuvonta voi tarjota näille potilaille tilaisuuden asiantuntevaan syövän ennaltaehkäisevään seulontaan. Ehdotamme seulontarutiinia, joka on mukautettu National Comprehensive Cancer Networkin (NCCN) ohjeista (päivitetty 2010) ja jota on muutettu siten, että vuosittainen mammografia/MRI-rintojen magneettikuvaus aloitetaan aikaisemmin – 21 vuoden iässä -, kilpirauhasen USG-kuvaus 10 vuoden iästä alkaen Reigert-Johnsonin ym. suositusten mukaisesti sekä ennaltaehkäisevä hysterektomia ja kilpirauhasen poisto.
 |
Taulukko 2: Cowdenin oireyhtymän ehdotettu seulontarutiini Klikkaa tästä |
Geenipoikkeavuuksien geenitestaus auttaa syövän hoidossa, esim. potilailla, joilla on KILLIN-hypermetyloituminen ja joilla esiintyy enemmän rinta- (3-kertainen) ja munuaissyöpää (>2-kertainen) kuin potilailla, joilla on PTEN-mutaatioita, voidaan tehdä potilaille tietoon perustuvia päätöksiä siitä, milloin syövän seuranta olisi aloitettava ja pitäisikö heidän harkita ennaltaehkäiseviä leikkauksia. Ne, joilla on SDH-mutaatioita, voivat mahdollisesti hyötyä täydentävästä E-vitamiinista. Huolimatta sporadisten mutaatioiden suuresta esiintyvyydestä CS:ssä – kuten myös meidän tapauksessamme – ensimmäisen asteen sukulaisille olisi myös suositeltava geenitestausta.
| Johtopäätökset |
|
Potilaamme tavoin suurin osa heistä hakeutuu vain limakalvomuutostensa esteettistä hoitoa varten, mikä tarjoaa ihotautilääkärille mahdollisuuden. Näin ollen epäilyksen herättäminen, asianmukainen työstö ja ehdotettu aggressiivinen seulonta auttavat saamaan oikea-aikaisen diagnoosin, mikä helpottaa onnistunutta hoitoa.
|
|
|
|
Lee HR, Moon YS, Yeom CH, Kim KW, Chun JY, Kim HK, et al. Cowdenin tauti – raportti ensimmäisestä tapauksesta Koreassa ja kirjallisuuskatsaus. J Korean Med Sci 1997;12:570-5.
|
|
|
Masmoudi A, Chermi ZM, Marrekchi S, Raida BS, Boudaya S, Mseddi M, et al. Cowdenin syndrooma. J Dermatol Case Rep 2011;5:8-13.
|
|
|
Guimaraes PB, Branco AA, Carvalho E, Lima FE, Almeida JR, Santos JB et al. Cowdenin syndrooma: Uusi tapausselostus. An Bras Dermatol 2002;77:711-20.
|
|
|
Ngan V. Cowdenin tauti]. 2004. Saatavissa: http://www.dermnetnz.org/systemic/cowden .
|
|
|
Buxbaum JD, Cai G, Chanste P, Nygren G, Goldsmith J, Reichert J ym. PTEN-geenin mutaatioiden seulonta potilailla, joilla on autismin kirjon häiriöitä ja makrokefalia. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2007;144B: 484-91.
|
|
|
Bennett KL, Mester J, Eng C. Germline epigenetic regulation of KILLIN in Cowden and Cowden-like syndrome. JAMA 2010;304:2724-31.
|
|
|
Orloff MS, He X, Peterson C, Chen F, Chen JL, Mester JL, et al. Germline PIK3CA and AKT1 Mutations in Cowden and Cowden-like Syndromes. Am J Hum Genetics 2013;92:76-80.
|
|
|
Eng C. Will the real Cowden syndrome please stand up: Tarkistetut diagnostiset kriteerit. J Med Genet 2000;37:828-30.
|
|
|
Williard W, Borgen P, Bol R, Tiwari R, Osborne M. Cowdenin tauti. Tapausselostus molekyylitason analyyseineen. Cancer 1992;69:2969-74.
|
|
|
Trufant JW, Greene L, Cook DL, McKinnon W, Greenblatt M, Bosenberg MW. Paksusuolen ganglioneuromaattinen polypoosi ja metastaattinen adenokarsinooma Cowdenin oireyhtymän yhteydessä: Tapausselostus ja kirjallisuuskatsaus. Hum Pathol 2012;43:601-4.
|
|
|
Capitan Canadas LM, Salinas Sanchez JL, Martinez Castillo SL, Labrot Moleón IL, Durán Moreno D, Sánchez López D, et al. Multippeli suuontelon fibropapillomatoosi Cowdenin oireyhtymän alkuvaiheen ilmentymänä. Tapausselostus. Med Oral Patol Oral Cir Bucal 2006;11:E319-24.
|
|
|
Riegert-Johnson DL, Gleeson FC, Roberts M, Tholen K. Syöpä ja Lhermitte-Duclosin tauti ovat yleisiä Cowdenin oireyhtymäpotilailla. Hered Cancer Clin Pract 2010;8:6.
|
|
|
Leao JC, Batista V, Guimaraes PB, Belo J, Porter SR. Cowdenin oireyhtymä, joka vaikuttaa suuhun, ruoansulatuskanavaan ja keskushermostoon: Tapausselostus ja kirjallisuuskatsaus. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2005;99:569-72.
|
|
|
Ni Y, Eng C. E-vitamiini suojaa lipidiperoksidaatiolta ja pelastaa tumorigeenisen fenotyypin cowden/cowdenin kaltaisissa potilailta peräisin olevissa lymfoblastisoluissa, joissa on itulinjan SDHx-varianteja. Clin Cancer Res 2012;18:4954-61.
|
|
|
National Comprehensive Cancer Network. Geneettinen/perinnöllinen korkean riskin arviointi. Rintojen ja munasarjojen v. 1. 2010. Saatavana osoitteesta: http://www.jnccn.org/content/8/5/562.full.pdf+html .
|
|
|
Milas M, Mester J, Metzger R, Shin J, Mitchell J, Berber E, et al. Should patients with Cowden syndrome undergo prophylactic thyroidectomy? Surgery 2012;152:1201-10.
|
Mitä uutta?
- Neiden uusien CS-herkkyysgeenien löytymisen jälkeen niiden määrä on noussut kuuteen, joihin kuuluvat nyt PTEN, KILLIN , SDHB/D,PIK3CA ja AKT1
- Uusien geenien paljastuminen CS:n patogeneesissä on johtanut uusiin hoitomuotoihin, kuten E-vitamiiniin, ja se auttaa osoittamaan potilaat, jotka soveltuvat geneettiseen neuvontaan
- Sirolimus hoidossa. hamartoomien hoitoon CS:ssä
- Uusi diagnoosin saaneiden CS-potilaiden perustutkimusrutiini
- Agressiivinen seulontarutiini, joka perustuu CS:n viimeaikaisiin eri syöpätapauksiin
- Ensimmäinen intialainen ja kolmas maailmanlaajuinen raportti CS:n kanssa esiintyvästä polydaktyliasta.
Kuviot
, , ,