DEB-laboratorio
Tutkimustavoitteet: Tutkimme laajalti sydämen korjaus- ja regeneraatiomekanismeja ja tutkimme erityisesti arpien muodostavien kudossolujen ja sydämen esiasteiden yhteistoimintaa, kun ne säätelevät sydänvaurioihin reagoivia kudoksia. Käytämme erilaisia geneettisiä, molekulaarisia ja fysiologisia lähestymistapoja tutkiaksemme, miten korjausvasteen lopputulosta voidaan manipuloida arpeutumisen minimoimiseksi ja sydämen toiminnan parantamiseksi. Laboratorion tärkeimmät hankkeet on tiivistetty alla:
Sydämen korjaus ja uudistuminen
Sydän ei kykene uudistamaan sydänlihasta sydänkohtauksen jälkeen ja menetetty sydänlihas korvataan arpikudoksella. Arpikudos ei edistä sydämen supistusvoimaa, ja jäljelle jäävälle elinkelpoiselle sydänlihakselle aiheutuu siten suurempi hemodynaaminen rasitus. Ajan myötä sydänlihas lopulta pettää, mikä johtaa sydämen vajaatoiminnan kehittymiseen, ja Yhdysvalloissa diagnosoidaan vuosittain 500 000 potilasta, joilla on sydämen vajaatoiminta. Näin ollen sydämen kyvyttömyys regeneroida sydänlihasta yhdessä vallitsevan fibroottisen vaurioitumisreaktion kanssa on edelleen merkittävä peruseste sydänsairauksien hoidossa.
Laboratoriomme tutkii sydämen fibroblastien (arpia muodostavien solujen) ja sydämen esiasteiden rajapintaa selvittääkseen, miten näiden solujen välinen vuorovaikutus säätelee sydämen korjausta. Käytämme sydänvamman hiirimalleja ja erilaisia kohtalonkartoitus- ja ehdollisia knockout-strategioita, joilla muutamme tiettyjä geenejä tiettyinä ajankohtina vamman jälkeen, jotta voimme tutkia kysymyksiämme. Tutkimme Wnt-signalointireittiä, joka koostuu 19 läheisesti toisiinsa liittyvästä proteiinista, joilla on keskeinen rooli organogeneesissä, haavojen paranemisessa ja syövässä. Olemme äskettäin osoittaneet, että Wnt1:llä, Wnt:llä, jolla tiedetään olevan tärkeä rooli keskushermoston kehityksessä, on tärkeä rooli sydämen fibroottisen vammavasteen säätelyssä. Transgeenisten ja ehdollisten knock out -strategioiden avulla pyrimme muuttamaan sydämen fibroottista korjausvastetta regeneroitumisen mahdollistamiseksi.
Epikardium ja EMT:n mekanismit
Laboratorion toinen tutkimusalue on ymmärtää epikardiumin biologiaa ja sitä, miten se säätelee haavan paranemista aikuisen sydämessä. Epikardium on yksi epiteelisolujen kerros, joka ympäröi sydäntä. Vaikka epikardium on ratkaisevan tärkeä sydämen kehitykselle, epikardiumin toiminnasta aikuisen sydämessä tiedetään vain vähän. Olemme äskettäin osoittaneet, että epikardium käy läpi epiteeli-mesenkymaalisen siirtymän Wnt-riippuvaisella tavalla sydänvaurion jälkeen ja tuottaa sydämen fibroblasteja, jotka asuvat subepikardiaalisessa tilassa ja edistävät sydämen fibroosia. Olemme havainneet, että epikardiaalinen EMT on sydämen kriittinen korjausreaktio ja että epikardiaalisen EMT:n häiriö heikentää sydämen toimintaa akuutin sydänvamman jälkeen. Epikardiaalisen EMT:n molekulaarinen säätely, sydämen fibroblasteja synnyttävien esiasteiden tunnistaminen epikardiumissa ja sen rooli haavan paranemisessa ovat toinen laboratoriomme painopistealue.
Sydämen kalkkeutuminen
Sydämen kalkkeutuminen on ikääntyvän sydämen vallitseva fenotyyppi, ja patologinen kalkkeutuminen altistaa sydänsairauksille. Esimerkiksi ihmisillä johtumisjärjestelmän kalkkeutuminen aiheuttaa johtumisen hidastumista ja sydämen salpaantumista, kun taas läppien kalkkeutuminen johtaa läppäviipaleiden jäykistymiseen ja veren tukkeutumiseen tai regurgitaatioon läppien läpi läppäviipaleiden virheellisen kiinnittymisen seurauksena. Sydämen kalkkeutumiseen vaikuttavien solujen alkuperä ja kalsiumin kertymistä säätelevät mekanismit tunnetaan huonosti. Käyttämällä ihmisen sydänläppiä (jotka on saatu kalkkeutuneiden sydänläppien kirurgisen vaihdon yhteydessä) eristämme ja tutkimme esiastepopulaatioita, jotka voivat vaikuttaa sydämen kalkkeutumiseen. Käytössämme on myös kalkkeutumisen hiirimalleja, joita käytämme saadaksemme kohtalokarttoja mahdollisista sydämen kalkkeutumiseen vaikuttavista progenitoripopulaatioista ja tutkiaksemme mekanismeja, jotka ohjaavat progenitoreita omaksumaan osteoblastin (kalsiumia muodostavan solun) kohtalon. Tämä hanke mahdollistaa mekanismien tutkimisen sekä hiirimalleissa että ihmiskudoksessa.
Henkilöstö:
- JinZhu Duan
- Indu Pillai
- Yan Lu
- Jie Huang
- Ryan Fritz
Julkaisut:
DEB_LAB_PUBS
Contact:
Arjun Deb, MD
[email protected]
Office: (310) 825-9911