Vaikutus amerikkalaiseen diplomatiaan
Websterin tärkeimpänä tehtävänä hänen ensimmäisen ulkoministerinimityksensä aikana oli neuvotella useista pitkäaikaisista kiistoista Ison-Britannian kanssa. Hän auttoi saamaan aikaan merkittävän englantilais-amerikkalaisen Webster-Ashburtonin sopimuksen vuonna 1842. Sopimuksessa ratkaistiin Mainen raja, lisättiin Yhdysvaltojen osallistumista Afrikan orjakaupan tukahduttamiseen ja sisällytettiin luovutuslauseke, josta tuli malli tuleville sopimuksille. Sopimus aloitti myös kahden kansakunnan välisen lähentymisen aikakauden, jolloin Yhdysvaltain hallitus saattoi keskittyä länsilaajentumiseen.
Webster laajensi diplomaattista suojelua Yhdysvaltain lähetyssaarnaajille ulkomailla, ja hän otti Monroen doktriinin haltuunsa Havaijisaarilla.
Hän irtisanoutui sihteerin virasta vuonna 1843 taloudellisten vaikeuksien vuoksi ja siksi, että hänellä oli erimielisyyksiä presidentti Tylerin kanssa Teksasin liittämisestä unioniin, mitä Webster vastusti jyrkästi.
Kun presidentti Fillmore toi Websterin takaisin ulkoministeriksi vuonna 1850, Webster kiinnitti merkittävää huomiota sisäpoliittisiin asioihin, kuten vuoden 1850 kompromissiin ja pakenevia orjia koskevaan lakiin.
Undiplomaattisesti hän loi eripuraa Itävallan keisarikunnan kanssa niin sanotulla Hülsemanin nootillaan (joka oli nimetty Itävallan Yhdysvaltain-asiamiehen J.G. Hülsemanin mukaan). Websterin tarkoituksena oli selittää Yhdysvaltain tukea Unkarin itsenäisyydelle, mutta hänen nootissaan kritisoitiin jyrkästi eurooppalaista monarkismia.
Hieman vastakohtaisesti hän puolusti myöhemmin Espanjan kruunun oikeutta suojella Kuuban siirtomaataan Yhdysvaltain filibustereiden retkikunnilta.
Webster jatkoi toimiaan angloamerikkalaisten suhteiden parantamiseksi. Hän neuvoi menestyksekkäästi Britannian hallitusta luopumaan protektoraateistaan ja joistakin maantieteellisistä vaatimuksistaan Keski-Amerikassa. Hän ei kuitenkaan onnistunut Meksikon hallituksen kanssa, joka esti Yhdysvaltojen tukeman Tehuantepecin kannaksen ylittävän rautatien rakentamisen.
Webster kuoli toimiessaan ulkoministerinä ja työskennellessään useiden ennakoivien asioiden parissa, mukaan lukien pyrkimys laajentaa Yhdysvaltojen kauppaa Aasiassa.