Alimta

PUOLISET HAITTAVAIKUTUKSET

Jäljempänä mainittuja haittavaikutuksia käsitellään tarkemmin pakkausselosteen muissa kohdissa:

• Myelosuppressio
• Munuaisten vajaatoiminta
• Bulloinen ja eksfoliatiivinen ihotoksisuus
• Interstitiaalinen keuhkotulehdus
• Säteilyn muistutus

Kliinisistä tutkimuksista saadut kokemukset

Koska kliiniset tutkimukset on suoritettu laajalti toisistaan poikkeavissa olosuhteissa, haittavaikutusten määriä ei voida suoraan verrata muissa kliinisissä tutkimuksissa saatuihin tuloksiin, eivätkä ne välttämättä vastaa kliinisessä käytännössä havaittuja määriä.

Kliinisissä tutkimuksissa ALIMTAn yleisimmät haittavaikutukset (ilmaantuvuus ≥20 %), kun sitä annosteltiin yksittäisenä aineena, olivatväsymys, pahoinvointi ja anoreksia. ALIMTAn yleisimmät haittavaikutukset (esiintyvyys ≥20 %), kun sitä annetaan yhdessä sisplatiinin kanssa, ovat oksentelu, neutropenia, anemia, stomatiitti/faryngiitti, trombosytopenia ja ummetus.ALIMTAn yleisimmät haittavaikutukset (esiintyvyys ≥20 %), kun sitä annetaan yhdessä pembrolitsumabin ja platinasytostaattihoidon kanssa, ovatväsymys/astenia, pahoinvointi, ummetus, ripuli, ruokahaluttomuus, ihottuma, oksentelu, yskä, hengenahdistus ja pyreksia.

Non-Squamous NSCLC

First-line Treatment Of Metastatic Non-Squamous NSCLC With Pembrolizumab And Platinum Chemotherapy

Tutkimuksessa KEYNOTE-189, joka oli monikeskuksinen, kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, satunnaistettu, monikeskuksinen, kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, satunnaistettu tutkimus, jossa selvitettiin pembrolitsumabilla ja platiinikemoterapialla annettujen ALIMTA-hoitojen turvallisuutta.[2:1), aktiivisella kontrolloidulla tutkimuksella potilailla, joilla oli aiemmin hoitamaton, metastaattinen ei-levymäinen NSCLC, jossa ei ollut EGFR- tai ALK-genomipoikkeavuuksia kasvaimessa. Yhteensä 607 potilasta sai ALIMTAa, pembrolitsumabia ja platinaa kolmen viikon välein neljän syklin ajan ja sen jälkeen ALIMTAa ja pembrolitsumabia (n=405) tai plaseboa, ALIMTAa ja platinaa kolmen viikon välein neljän syklin ajan ja sen jälkeen plaseboa ja ALIMTAa (n=202). Potilaat, joilla oli autoimmuunisairaus, joka vaati systeemistä hoitoa 2 vuoden kuluessa hoidosta; sairaus, joka vaati immunosuppressiota; tai jotka olivat saaneet yli 30 Gy rintakehän säteilyä edeltävien 26 viikon aikana, eivät olleet kelvollisia.

ALIMTAlle altistumisen mediaanikesto oli 7,2 kuukautta (vaihteluväli: 1 vrk – 1,7 vuotta). Karboplatiinia sai 72 prosenttia potilaista. Tutkimuspopulaation ominaisuudet olivat: mediaani-ikä 64 vuotta(vaihteluväli: 34-84), 49 % oli 65-vuotiaita tai vanhempia, 59 % miehiä, 94 % valkoihoisia ja 3 % aasialaisia,ja 18 %:lla oli lähtötilanteessa aivometastaaseja.

ALIMTA lopetettiin haittavaikutusten vuoksi 23 %:lla ALIMTA-, pembrolitsumabi- ja platinahaaran potilaista. Yleisimmät haittavaikutukset, jotka johtivat ALIMTA-hoidon keskeyttämiseen tässä haarassa, olivat akuutti munuaisvaurio (3 %) ja pneumoniitti (2 %). ALIMTA-hoidon keskeyttämiseen johtaneita haittavaikutuksia esiintyi 49 prosentilla ALIMTA-, pembrolitsumabi- ja platinahoitohaaran potilaista. Yleisimmät haittavaikutukset tai laboratoriopoikkeavuudet, jotka johtivat ALIMTA-hoidon keskeyttämiseen tässä haarassa (≥ 2 %), olivat neutropenia (12 %), anemia (7 %), astenia (4 %), keuhkokuume (4 %), trombosytopenia (4 %), kohonnut veren kreatiniiniarvo (3 %), ripuli (3 %) ja väsymys (3 %).

Taulukossa 2 on yhteenveto haittavaikutuksista, joita esiintyi≥20 %:lla ALIMTA-, pembrolitsumabi- ja platinahoitoa saaneista potilaista.

Taulukko 2: Haittavaikutukset, joita esiintyi ≥20 %:lla potilaista KEYNOTE-ohjelmassa.189

Luokka 3-4 (%)

Haittavaikutus	ALIMTA Pembrolitsumabi Platina-sytostaattihoito n=405		Placebo ALIMTA Platina-sytostaattihoito n=202
	Kaikki asteeta (%)	Kaikki asteet (%)	Aste 3-4 (%)
Ruoansulatuskanavan häiriöt
Nausea	56	3.5	52	3.5
Karsastus	35	1.0	32	0.5
Ripuli	31	5	21	3.0
Yskiminen	24	3.7	23	3.0
Yleiset sairaudet ja antopaikan olosuhteet
Fatigueb	56	12	58	6
Pyreksia	20	0.2	15	0
Aineenvaihdunnan ja ravitsemuksen häiriöt
Vähentynyt ruokahalu	28	1.5	30	0.5
Ihon ja ihonalaisen kudoksen häiriöt
Rashc	25	2.0	17	2.5
Hengitys, Thoracic and Mediastinal Disorders
Yskä	21	0	28	0
Dyspnea	21	3.7	26	5
a Luokiteltu NCI CTCAE:n version 4.03 mukaan. b Sisältää astenian ja väsymyksen. c Sisältää genitaali-ihottuman, ihottuman, yleistyneen ihottuman, makulaarisen ihottuman, ihottuman makulaarisen, ihottuma-papulaarisen, ihottuma-papulaarisen, ihottuma-puritushäiriön, ihottuma märkivän ihottuman ja ihottuma- märkärakkulan.

Taulukossa 3 on yhteenveto laboratoriopoikkeavuuksista, jotka pahenivat lähtötilanteesta vähintään 20 prosentilla ALIMTA:lla,pembrolitsumabilla ja platinalla hoidetuista potilaista.

Taulukko 3: Laboratoriopoikkeavuudet, jotka pahenivat lähtötilanteesta ≥20 %:lla potilaista KEYNOTE-189:ssä

Asteet 3-4 %

.

Laboratoriotestit	ALIMTA-pembrolitsumabi-platiinikemoterapia		Placebo ALIMTA-platiinikemoterapia
	Kaikki asteetb %	Kaikki luokka-asteet %	Luokka-asteet 3-4 %
Kemia
Hyperglykemia	63	9	60	7
Nousseet ALT-arvoiset arvot	3.8	42	2.6
Lisääntynyt AST	47	2.8	40	1.0
Hypoalbuminemia	39	2.8	39	1.1
Lisääntynyt kreatiniini	37	4.2	25	1.0
Hyponatremia	32	7	23	6
Hypofosfatemia	30	10	28	14
Suurentunut alkalinen fosfataasi	26	1.8	29	2.1
Hypokalsemia	24	2.8	17	0.5
Hyperkalemia	24	2.8	19	3.1
Hypokalemia	21	5	20	5
Hematologia					85	17	81	18
Lymphopenia	64	22	64	25
Neutropenia	48	20	41	19
Trombosytopenia	30	12	29	8
a Kunkin testin ilmaantuvuus perustuu niiden potilaiden lukumäärään, joilla oli sekä lähtötilanteessa että vähintään yksi on-tutkimuslaboratoriomittaus käytettävissä: ALIMTA/pembrolitsumabi/platiinikemoterapia (vaihteluväli: 381-401 potilasta) ja lumelääke/ALIMTA/platiinikemoterapia (vaihteluväli: 184-197 potilasta). b Luokiteltu NCI:n CTCAE-version 4.03 mukaisesti.

Aloitushoito yhdessä sisplatiinin kanssa

ALIMTAn turvallisuutta arvioitiin tutkimuksessa JMDB, joka oli satunnaistettu (1:1), avoin, monikeskustutkimus, joka suoritettiin solunsalpaajahoitoa saaneilla potilailla, joilla oli paikallisesti pitkälle edennyt tai etäpesäkkeinen NSCLC. Potilaat saivat joko ALIMTAa 500 mg/m² laskimonsisäisesti ja sisplatiinia 75 mg/m² laskimonsisäisesti kunkin 21 päivän syklin ensimmäisenä päivänä (n=839) tai gemsitabiinia 1250 mg/m² laskimonsisäisesti päivinä 1 ja 8 ja sisplatiinia 75 mg/m² laskimonsisäisesti kunkin 21 päivän syklin ensimmäisenä päivänä (n=830).

Tutkimuksesta JMDB suljettiin pois potilaat, joilla oli Eastern CooperativeOncology Groupin suorituskykytilanne (ECOG PS 2 tai suurempi), hallitsematon nesteen kertyminen kolmanteen tilaan, riittämätön luuydinreservi ja elintoiminta tai laskennallinen kreatiniinipuhdistuma alle 45 ml/min. Tutkimuksesta suljettiin pois myös potilaat, jotka eivät kyenneet lopettamaan aspiriinin tai muiden ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden käyttöä tai jotka eivät kyenneet käyttämään foolihappoa, B12-vitamiinia tai kortikosteroideja.

Jäljempänä kuvatut tiedot kuvastavat altistumista ALIMTA:lle ja sisplatiinille 839:llä potilaalla tutkimuksessa JMDB. Mediaani-ikä oli 61 vuotta (vaihteluväli 26-83v); 70 % potilaista oli miehiä; 78 % oli valkoihoisia, 16 % aasialaisia, 2,9 % espanjalaisia tai latinalaisamerikkalaisia, 2,1 % mustaihoisia tai afroamerikkalaisia ja <1 % muita etnisiä ryhmiä; 36 %:lla oli ECOG PS 0. Potilaat saivat keskimäärin 5 ALIMTA-sykliä.

Taulukossa 4 esitetään niiden haittavaikutusten esiintymistiheys ja vakavuus, joita esiintyi ≥5 %:lla 839 potilaasta, jotka saivat ALIMTAa yhdistelmähoitona sisplatiinin kanssa JMDB-tutkimuksessa. Tutkimusta JMDB ei suunniteltu osoittamaan, että ALIMTA vähentäisi tilastollisesti merkitsevästi haittavaikutusten määrää vertailuhaaraan verrattuna minkään taulukossa 4 luetellun haittavaikutuksen osalta.

Taulukko 4: Haittavaikutukset, joita esiintyi ≥5 %:lla täysin vitamiinipohjaisista-Supplemented Patients receiving ALIMTA in Combination withCisplatin Chemotherapy in Study JMDB

0.

Adverse Reactiona	ALIMTA/ sisplatiini (N=839)		Gemtsitabiini/ sisplatiini (N=830)
	Kaikki asteet (%)	Luokka 3-4 (%)	Kaikki luokat (%)	Luokka 3-4 (%)
Kaikki haittavaikutukset	90	37	91	53
Laboratorio
Hematologinen
Anemia	33	6	46	10
Neutropenia	29	15	38	27
Trombosytopenia	10	4	27	13
Renaalinen
Korostunut kreatiniini	10	1	7	1
Kliiniset
Konstitutionaaliset oireet
Väsymys	43	7	45	5
Ruuansulatuskanavan oireet
Pahoinvointi	56	7	53	4
Yskiminen	40	6	36	6
Anoreksia	27	2	24	1
Suolikanavan ummetus	21	1	20	0
Suolikanavan tulehdus/faryngiitti	14	1	12	0
Ripuli	12	1	13	2
Dyspepsia/närästys	5	0	6	0
Neurologia
Sensorinen neuropatia	9	0	12	1
Makuhäiriö	8	0	9	0
Dermatologia/iho
Alopesia	12	0	21	1

Havaittiin seuraavia ALIMTAn muita haittavaikutuksia.

Esiintyvyys 1 % – <5 %

Keho kokonaisuutena – kuumeinen neutropenia,infektio, pyreksia

Yleishäiriöt – dehydraatio

Aineenvaihdunta ja ravitsemus – kohonnut AST,kohonnut ALT

Renal – munuaisten vajaatoiminta

Silmäsairaudet – sidekalvotulehdus

Esiintyvyys <1%

Kardiovaskulaarinen – rytmihäiriöt

Yleishäiriöt -. rintakipu

Aineenvaihdunta ja ravitsemus – suurentunut GGT

Neurologia – motorinen neuropatia

Hoitoa ylläpitävä hoito ensimmäisen linjan ei-ALIMTAa sisältävän platinapohjaisen solunsalpaajahoidon jälkeen

Tutkimuksessa JMEN, ALIMTAn turvallisuutta arvioitiin arandomisoidussa (2:1), lumekontrolloidussa, monikeskustutkimuksessa, joka tehtiin potilailla, joilla oli ei-progressiivinen paikallisesti edennyt tai metastaattinen NSCLC neljän ensilinjan platinapohjaisen solunsalpaajahoidon jälkeen. Potilaat saivat joko ALIMTAa 500 mg/m² tai vastaavaa lumelääkettä laskimonsisäisesti 21 päivän välein, kunnes tauti eteni tai toksisuutta ei voitu hyväksyä. Molempien tutkimushaarojen potilaille annettiin foolihappoa ja B12-vitamiinia.

Tutkimuksesta JMEN suljettiin pois potilaat, joiden ECOG PS oli 2 tai sitä korkeampi, joilla oli hallitsematon nesteen kertyminen kolmanteen tilaan, riittämätön luuydinreservi ja elintoiminnot tai joiden laskennallinen kreatiniinipuhdistuma oli alle 45 ml/min. Tutkimuksesta suljettiin pois myös potilaat, jotka eivät kyenneet lopettamaan aspiriinin tai muiden ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden käyttöä tai jotka eivät kyenneet käyttämään foolihappoa, B12-vitamiinia tai kortikosteroideja.

Jäljempänä kuvatut tiedot kuvastavat ALIMTAlle altistumista 438 potilaalla tutkimuksessa JMEN. Mediaani-ikä oli 61 vuotta (vaihteluväli 26-83 vuotta), 73 % potilaista oli miehiä, 65 % oli valkoihoisia, 31 % aasialaisia, 2,9 % latinalaisamerikkalaisia tai latinoja ja <2 % muita etnisiä ryhmiä. 39 %:lla potilaista oli ECOG PS 0. Potilaat saivat keskimäärin viisi ALIMTA-sykliä ja ALIMTA:n suhteellinen annosintensiteetti oli 96 %. Noin puolet potilaista (48 %) sai vähintään kuusi 21 päivän ALIMTA-sykliä ja 23 % sai vähintään kymmenen 21 päivän ALIMTA-sykliä.

Taulukossa 5 esitetään niiden haittavaikutusten esiintymistiheys ja vakavuus, joita raportoitiin ≥ 5 %:lla 438:sta ALIMTAa saaneesta potilaasta tutkimuksessa JMEN.

Taulukko 5. ALIMTAa saaneista potilaista: Haittavaikutukset, joita esiintyi ≥5 %:lla ALIMTAa saaneista potilaista tutkimuksessa JMEN

.

haittavaikutukseta	ALIMTA (N=438)		Placebo (N=218)
	Kaikki asteet (%)	Aste 3-4 (%)	Kaikki luokka-asteet (%)	Aluokka 3-4 (%)
Kaikki haittavaikutukset	66	16	37	4
Laboratoriotutkimukset
Hematologiset tutkimukset
Anemia	15	3	6	1
Neutropenia	6	3	0	0
Hepaattinen
Lisääntynyt ALT	10	0	4	0
lisääntynyt AST	8	0	4	0
Kliininen
Konstituutio-oireet
Väsymys	25	5	11	1
Ruokatoriset oireet
Pahoinvointiasteet	19	1	6	1
Anoreksia	19	2	5	0
Oksentelu	9	0	1	0
Mukosiitti/stomatiitti	7	1	2	0
Ripuli	5	1	3	3	0
Infektio	5	2	2	0
Neurologia
Sensorinen neuropatia	9	1	4	0
Dermatologia/iho
ihottuma/ihottuma	10	0	0	3	0
a n cccase-arviointi (CTCAE), 3. versio.0.

Transfuusioiden (9,5 % vs. 3,2 %),pääasiassa punasolusiirtojen, ja erytropoieesia stimuloivien aineiden tarve (5,9 % vs. 1,8 %) oli suurempi ALIMTA-käsihoidossa verrattuna lumelääkehaaraan.

Seuraavia lisähaittavaikutuksia havaittiin potilailla, jotka saivat ALIMTAa.

Esiintyvyys 1 % -<5 %

Dermatologia/iho – hiustenlähtö,pruritus/kutina

Ruoansulatuskanava – ummetus

Yleishäiriöt – turvotus, kuume

Hematologiset – trombosytopenia

Silmäsairaudet – silmänpinnan sairaudet (mukaan lukien konjunktiviitti), lisääntynyt kyynelehtiminen

Esiintyvyys <1%

Kardiovaskulaarinen – supraventrikulaarinen rytmihäiriö

Dermatologia/iho – erythema multiforme

Yleissairaudet – kuumeinen neutropenia,allerginen reaktio/yliherkkyys

Neurologia – motorinen neuropatia

Munuaiset – munuaisten vajaatoiminta

Pidätyshoito ensilinjan ALIMTA Plus Platina-sytostaattihoidon jälkeen

ALIMTA:n turvallisuutta arvioitiin PARAMOUNT-tutkimuksessa, joka oli arandomoitu (2:1), plasebokontrolloidussa tutkimuksessa, joka suoritettiin potilailla, joilla oli ei-progressiivinen (vakaa tai vasteessa oleva tauti) paikallisesti pitkälle edennyt tai metastaattinen NSCLC neljän ALIMTA-syklin ja sisplatiinin yhdistelmähoidon jälkeen NSCLC:n ensilinjan hoitona. Potilaat satunnaistettiin saamaan ALIMTAa 500 mg/m² tai vastaavaa lumelääkettä laskimonsisäisesti jokaisen 21 päivän jakson ensimmäisenä päivänä, kunnes tauti etenee tai ilmenee toksisuutta, jota ei voida hyväksyä. Molempien tutkimushaarojen potilaat saivat foolihappo- ja B12-vitamiinilisää.

PARAMOUNT:sta suljettiin pois potilaat, joiden ECOG PS oli 2 tai sitä korkeampi, joilla oli hallitsematon nesteen kertyminen kolmanteen tilaan, riittämätön luuydinreservi ja elintoiminnot tai joiden laskennallinen kreatiniinipuhdistuma oli alle 45 ml/min. Tutkimuksesta suljettiin pois myös potilaat, jotka eivät kyenneet lopettamaan aspiriinin tai muiden ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden käyttöä tai jotka eivät kyenneet käyttämään foolihappoa, B12-vitamiinia tai kortikosteroideja.

Jäljempänä kuvatut tiedot kuvastavat ALIMTAlle altistumista333 potilaalle PARAMOUNTissa. Mediaani-ikä oli 61 vuotta (vaihteluväli 32-83 vuotta); 58 % potilaista oli miehiä; 94 % oli valkoihoisia, 4,8 % aasialaisia ja <1 % mustaihoisia tai afroamerikkalaisia; 36 %:lla potilaista oli ECOG PS 0. Ylläpitosyklien mediaanimäärä oli 4 ALIMTA- ja lumelääkeryhmissä. Annoksen pienentämistä haittavaikutusten vuoksi esiintyi 3,3 %:lla potilaista ALIMTA-haarassa ja 0,6 %:lla lumelääkehaarassa. 22 %:lla potilaista ALIMTA-haarassa ja 16 %:lla lumelääkehaarassa esiintyi haittavaikutusten vuoksi annoksen lykkäystä.

Taulukossa 6 esitetään haittavaikutusten esiintymistiheys ja vaikeusaste, joita raportoitiin ≥ 5 %:lla 333:sta ALIMTAa saaneesta potilaasta PARAMOUNTissa.

Taulukko 6: Haittavaikutukset, joita esiintyi ≥5 %:lla ALIMTAa saaneista potilaista PARAMOUNT-ohjelmassa

haittavaikutukseta	ALIMTA (N=333)		Placebo (N=167)
	Kaikki asteet (%)	Luokka 3-4 (%)	Kaikki asteet (%)	Asteet 3-4 (%)
Kaikki haittavaikutukset	53	17	34	4.8
Laboratorio
Hematologinen
Anemia	15	4.8	4.8	0.6
Neutropenia	9	3.9	0.6	0
Kliiniset
Konstituutio-oireet
Väsymys	18	4.5	11	0.6
Gastrointestinaalinen
Nausea	12	0.3	2.4	0
Yskiminen	6	0	1.8	0
Mukosiitti/stomatiitti	5	0.3	2.4	0
Yleishäiriöt
Ödeema	5	0	3.6	0
a NCI CTCAE versio 3.0.

Tarve punasolujen (13 % vs. 4.8 %) ja verihiutaleiden (1,5 % vs. 0,6 %) verensiirtojen, erytropoieesia stimuloivien aineiden (12 % vs. 7 %) ja granulosyyttipesäkkeitä stimuloivien tekijöiden (6 % vs. 0 %) tarve oli suurempi ALIMTA-haarassa verrattuna plasebo-haaraan.

Seuraavia 3. tai 4. asteen lisähaittavaikutuksia havaittiin useammin ALIMTA-haarassa.

Esiintyvyys 1 % – <5 %

Veri/luukudos – trombosytopenia

Yleishäiriöt – kuumeinen neutropenia

Esiintyvyys <1 %

Kardiovaskulaarinen – kammiotakykardia,synkopee

Yleishäiriöt – kipu

Gastrointestinaalinen – gastrointestinaalinen obstruktio

Neurologinen – masennus

Renaalinen – masennustauti, – munuaisten vajaatoiminta

Vaskulaarinen – keuhkoembolia

Palautuvan taudin hoito aikaisemman kemoterapian jälkeen

Tutkimuksessa JMEI arvioitiin ALIMTAn turvallisuutta, arandomoitu (1:1), avoimessa, aktiivisesti kontrolloidussa tutkimuksessa, joka tehtiin potilailla, joiden tauti oli edennyt platinapohjaisen kemoterapian jälkeen. Potilaat saivat ALIMTAa500 mg/m² laskimonsisäisesti tai doketakselia 75 mg/m² laskimonsisäisesti kunkin 21 päivän syklin ensimmäisenä päivänä. Kaikki ALIMTA-haaran potilaat saivat foolihappo- ja B12-vitamiinilisää.

Tutkimuksesta JMEI suljettiin pois potilaat, joiden ECOG PS oli 3 tai sitä korkeampi, joilla oli hallitsematon nesteen kertyminen kolmanteen tilaan, riittämätön luuydinreservi ja elintoiminnot tai joiden laskennallinen kreatiniinipuhdistuma oli alle 45 ml/min. Tutkimuksesta suljettiin pois myös potilaat, jotka eivät kyenneet lopettamaan aspiriinia tai muita ei-steroidisia tulehduskipulääkkeitä tai jotka eivät kyenneet käyttämään foolihappoa, B12-vitamiinia tai kortikosteroideja.

Jäljempänä kuvatut tiedot kuvastavat ALIMTAlle altistumista265 potilaalla tutkimuksessa JMEI. Mediaani-ikä oli 58 vuotta (vaihteluväli 22-87 vuotta); 73 % potilaista oli miehiä; 70 % oli valkoihoisia, 24 % aasialaisia, 2,6 % mustaihoisia tai afroamerikkalaisia, 1,8 % latinalaisamerikkalaisia tai latinalaisamerikkalaisia ja <2 % muita etnisiä ryhmiä; 19 %:lla ECOG PS 0.

Taulukossa 7 esitetään niiden haittavaikutusten esiintymistiheys ja vaikeusaste, joita raportoitiin ≥ 5 %:lla 265:stä tutkimukseen JMEI kuuluvasta potilasta, jotka saivat hoidon. Tutkimuksen JMEI tarkoituksena ei ole osoittaa, että ALIMTA-valmisteen haittavaikutusten määrä olisi vähentynyt tilastollisesti merkitsevästi verrattuna kontrolliryhmään minkään alla olevassa taulukossa 7 luetellun haittavaikutuksen osalta.

Taulukko 7: Haittavaikutukset, joita esiintyi ≥5 %:lla ALIMTAa saaneista potilaista, jotka saivat ALIMTAa tutkimuksessa JMEI

haittavaikutukset. Reactiona	ALIMTA (N=265)		Docetaxel (N=276)
	All Grades (%)	Grades 3-4 (%)	Kaikki luokka-asteet (%)	luokat 3-4 (%)
Laboratorio
Hematologinen
Anemia	19	4	22	4
Neutropenia	11	5	45	40
Trombosytopenia	8	2	1	0
Hepaattinen
Lisääntynyt ALT	8	2	1	0
Lisääntynyt AST	7	1	1	1	0
Kliininen
Gastrointestinaalinen
Nausea	31	3	17	2
Anoreksia	22	2	24	3
Oksentelu	16	2	12	1
Stomatiitti/faryngiitti	15	1	17	1
Ripuli	13	1	1	1
Ripuli	1	1
1
Sisäinen ummetus	6	0	4	0
Konstitutionaaliset oireet
Väsymys	34	5	36	5
Kuume	8	0	8	0
Dermatologia/iho
ihottuma/ihottuma	14	0	6	0
Pruritus	7	0	2	0
Alopesia	6	1	38	2
a NCI CTCAE versio 2.0.

Potilailla, jotka määrättiin saamaan ALIMTAa, havaittiin seuraavia muita haittavaikutuksia.

Esiintyvyys 1 % – <5 %

Keho kokonaisuutena – vatsakipu, allergiareaktio/yliherkkyys, kuumeinen neutropenia, infektio

Dermatologia/iho – erythema multiforme

Neurologia – motorinen neuropatia, sensorinenneuropatia

Esiintyvyys <1%

Kardiovaskulaarinen – supraventrikulaariset rytmihäiriöt

Renaalinen – munuaisten vajaatoiminta

Mesoteliooma

Alimta-valmisteen turvallisuutta arvioitiin tutkimuksessa JMCH, joka oli satunnaistettu (1:1), yksisokkotutkimus, joka suoritettiin MPM:ää sairastavilla potilailla, jotka eivät olleet saaneet aikaisempaa MPM:n kemoterapiaa. Potilaat saivat ALIMTAa 500 mg/m² laskimonsisäisesti yhdistettynä sisplatiiniin 75 mg/m² laskimonsisäisesti kunkin 21 päivän jakson ensimmäisenä päivänä tai sisplatiinia 75 mg/m² laskimonsisäisesti kunkin 21 päivän jakson ensimmäisenä päivänä, kunnes tauti eteni tai toksisuutta ei voitu hyväksyä. Turvallisuutta arvioitiin 226 potilaalla, jotka saivat vähintään yhden ALIMTA-annoksen yhdessä sisplatiinin kanssa, ja 222 potilaalla, jotka saivat vähintään yhden annoksen pelkkää sisplatiinia. Niistä 226 potilaasta, jotka saivat ALIMTAa yhdessä sisplatiinin kanssa, 74 % (n=168) sai täyden foolihappo- ja B12-vitamiinilisän tutkimushoidon aikana, 14 % (n=32) ei koskaan saanut foolihappo- ja B12-vitamiinilisää ja 12 % (n=26) sai osittaista foolihappo- ja B12-vitamiinilisää.

Tutkimuksesta JMCH suljettiin pois potilaat, joilla oli Karnofskyn suorituskykyasteikolla (Performance Scale, KPS, KPS) alle 70 pistettä, joilla oli riittämätön luuydinreservi ja puutteelliset elintoiminnot, tai joiden laskennallinen kreatiniinipuhdistuma oli pienempi kuin 45 ml/min. Tutkimuksesta suljettiin pois myös potilaat, jotka eivät kyenneet lopettamaan aspiriinin tai muiden ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden käyttöä.

Jäljempänä kuvatut tiedot kuvastavat altistumista ALIMTA:lle168 potilaalla, jotka saivat foolihappoa ja B12-vitamiinia täysimääräisesti.Mediaani-ikä oli 60 vuotta (vaihteluväli 19-85 vuotta); 82 % oli miehiä; 92 % oli valkoihoisia, 5 % latinalaisamerikkalaisia tai latinalaisamerikkalaista alkuperää, 3,0 % aasialaisia, <1 % muita etnisiä ryhmiä;54 %:lla potilaista oli KPS-arvo 90-100. Hoitojaksojen mediaanimäärä oli 6 ALIMTAa/sisplatiinia täysin täydentävässä ryhmässä ja 2 ALIMTAa/sisplatiinia koskaan täydentävässä ryhmässä. Potilaiden, jotka saivat ALIMTAa täysin täydennetyssä ryhmässä, suhteellinen annosintensiteetti oli 93 % protokollan mukaisesta ALIMTA-annosintensiteetistä. Yleisin haittavaikutus, joka johti annoksen viivästymiseen, oli neutropenia.

Taulukossa 8 esitetään ≥ 5 %:n haittavaikutusten esiintymistiheys ja vakavuus ALIMTAa saaneiden potilaiden alaryhmässä, joka sai täydellisen vitamiinilisän tutkimuksessa JMCH. Tutkimusta JMCH ei suunniteltu osoittamaan, että ALIMTA vähentäisi tilastollisesti merkitsevästi minkään alla olevassa taulukossa luetellun yksittäisen haittavaikutuksen esiintyvyyttä kontrolliryhmään verrattuna.

Taulukko 8: Haittavaikutukset, joita esiintyi ≥5 %:lla ALIMTAa/ sisplatiinia saavista potilaista, jotka saivat ALIMTAa/ sisplatiinia tutkimuksessaJMCHa

.

Haittavaikutusb	ALIMTA/sisplatiini (N=168)		Sisplatiini (N=163)
	Kaikki asteet (%)	Luokitusaste 3-4 (%)	Kaikki luokat (%)	Luokka 3-4 (%)
Laboratorio
Hematologinen
Neutropenia	56	23	13	3
Anemia	26	4	10	0
Trombosytopenia	23	5	9	0
Trombosytopenia	23	5	5	5	5	0	Lisääntynyt kreatiniini	11	1	10	1
Alentunut kreatiniinipuhdistuma	16	1	18	2
Kliininen
Silmäsairaus
Nausea	82	12	77	6
Yskiminen	57	11	50	4
Stomatiitti/faryngiitti	23	3	6	0
Anoreksia	20	1	14	1
Ripuli	17	4	8	0
Sisäinen ummetus	12	1	7	1
Dyspepsia	5	1	1	1	0
Konstitutionaaliset oireet
Väsymys	48	10	42	9
Aineenvaihdunta ja ravitsemus
Dehydraatio	7	4	1	1
Neurologia
Aistinvarainen neuropatia	10	0	10	1
Makuhäiriö	8	0	6	0
Dermatologia/iho
ihottuma	16	1	5	0
Alopesia	11	0	6	0
a Tutkimuksessa JMCH, 226 potilasta sai vähintään yhden ALIMTA-annoksen yhdessä sisplatiinin kanssa ja 222 potilasta sai vähintään yhden sisplatiiniannoksen. Taulukossa 8 esitetään haittavaikutukset niiden potilaiden alaryhmien osalta, joita hoidettiin ALIMTA:lla yhdessä sisplatiinin kanssa (168 potilasta) tai pelkällä sisplatiinilla (163 potilasta) ja jotka saivat täyden foolihappo- ja B12-vitamiinilisän tutkimushoidon aikana. b NCI CTCAE versio 2.0. Potilailla, jotka saivatALIMTAa ja sisplatiinia, havaittiin seuraavia muita haittavaikutuksia:

Esiintyvyys 1 %:sta <5 %:iin

Keho kokonaisuutena – kuumeinen neutropenia,infektio, pyreksia

Dermatologia/iho – nokkosihottuma

Yleiset häiriöt – rintakipu

Aineenvaihdunta ja ravitsemus – AST:n nousu

Alustauti

Alustauti ja ravitsemus – AST:n nousu

ALT:n nousu, suurentunut GGT

Munuaiset – munuaisten vajaatoiminta

Esiintyvyys <1%

Kardiovaskulaarinen – rytmihäiriöt

Neurologia -. motorinen neuropatia

Exploratory Subgroup Analyses based On Vitamin Supplementation

Taulukossa 9 esitetään useammassa ALIMTA-valmisteessa raportoitujen 3. tai 4. asteen NCI CTCAE-luokan haittavaikutusten esiintymistiheyden ja vakavuuden eksploratiivisten analyysien tulokset.hoidetuilla potilailla, jotka eivät saaneet vitamiinilisää (eivät koskaan saaneet vitamiinilisää), verrattuna niihin potilaisiin, jotka saivat päivittäin foolihappoa ja B12-vitamiinia sisältävää vitamiinilisää JMCH-tutkimukseen osallistumisesta alkaen (saivat täyden vitamiinilisän).

Taulukko 9: Tutkimuksessa JMCHa

Tutkimuksessa JMCHa Etsittelevä alaryhmäanalyysi valikoiduista3/4-luokan haittavaikutuksista, joita esiintyi potilailla, jotka saivat ALIMTA-valmistetta yhdessä sisplatiinin kanssa täydellisen vitamiinilisän kanssa tai ilman sitä.4 haittavaikutukset Potilaat, jotka saivat täydennysravintoa N=168 (%) Potilaat, jotka eivät saaneet sitä koskaan N=32 (%) Neutropenia 23 38 Trombosytopenia 5 5 9 Yökkäys 11 31 Kuumeinen neutropenia 1 9 Infektio, jonka aste on 3/4. neutropenia 0 6 Ripuli 4 4 9 a NCI:n CTCAE-versio 2.0. Seuraavia haittavaikutuksia esiintyi useammin potilailla, jotka saivat täyden vitamiinilisän, kuin potilailla, jotka eivät saaneet sitä koskaan: verenpainetauti (11 % verrattuna 3 %:iin), rintakipu (8 % verrattuna 6 %:iin), tromboosi/embolia (6 % versus 3 %). Lisäkokemuksia kliinisistä tutkimuksista Sepsis, neutropenian kanssa tai ilman, mukaan lukien kuolemaan johtaneet tapaukset: 1 % Vaikea ruokatorvitulehdus, joka johti sairaalahoitoon: <1% Kokemukset markkinoille tulon jälkeen Alimta-valmisteen hyväksynnän jälkeisen käytön aikana on havaittu seuraavia haittavaikutuksia. Koska nämä reaktiot on raportoitu vapaaehtoisesti epävarman kokoisesta populaatiosta, niiden esiintymistiheyttä ei ole aina mahdollista arvioida luotettavasti eikä todeta syy-yhteyttä lääkealtistukseen. Verenkierto ja imusuonisto -immuunivälitteinen hemolyyttinen anemia Ruoansulatuskanava – koliitti, haimatulehdus Yleishäiriöt ja antopaikan olosuhteet -ödeema Vammat, myrkytys, ja toimenpidekomplikaatiot -säteilypalautus Hengityselimet – interstitiaalinen pneumoniitti Iho – Vakavat ja kuolemaan johtavat bulloidiset ihosairaudet, Stevens-Johnsonin oireyhtymä ja toksinen epidermaalinen nekrolyysi Lue koko FDA:n määräämä lääkemääräysohjeet Alimetan (pemetreksedin) osalta .