RELATÓRIO DE CASO
Uma mulher de 64 anos com história de bócio multinodular, osteoporose e úlcera duodenal referiu astenia e dispnéia durante vários meses. As investigações laboratoriais iniciais revelaram um valor de Hb de 9 g/dL. A paciente foi encaminhada ao Departamento de Hematologia, onde foi detectada anemia normocítica com baixa produção de sangue, bem como níveis de proteína total de 8,2 g/dl e níveis de albumina de 4,2 g/dl. Um pico de IgG Kappa foi observado por imunofixação sérica. O aspirado de medula óssea revelou uma plasmocitose difusa e um imunofenótipo com um componente principalmente monoclonal, com características aberrantes semelhantes às células do mieloma múltiplo. De acordo com a percentagem de plasmócitos, a condição foi classificada como gamopatia monoclonal de significado indeterminado. O valor de creatinina foi de 1,6 mg/dL e o clearance de creatinina foi de 23 mL/min e o paciente foi encaminhado para a Nefrologia. Os anticorpos antinucleares, anti-mitocondrial e anti-citoplasmáticos foram negativos. Foi encontrada proteinúria de 352 mg/24 h, sem picos monoclonais na imunofixação da urina. Na ultrassonografia renal os rins mediram 9,5 e 10,5 cm e a área corticomedular foi poupada. O tratamento foi iniciado com ferro oral e eritropoietina.
Nos meses seguintes a pressão arterial elevada desenvolveu-se com piora progressiva da função renal, os níveis de creatinina atingindo 4,7 mg/dL. Uma biópsia do tecido celular subcutâneo foi negativa para a coloração vermelha do Congo. O ecocardiograma mostrou disfunção diastólica sem hipertrofia ventricular esquerda. A proteinúria atingiu 800 mg/24 h e a imunofixação revelou vestígios monoclonais de IgG kappa e traços de albumina.
Biópsia renal percutânea foi realizada e a amostra foi analisada por meio de microscopia convencional de luz, imunohistoquímica e imunofluorescência direta em 3 fatias μm obtidas com o micrótomo crioestático. A microscopia de luz mostrou uma estrutura globalmente distorcida devido ao grave envolvimento glomerular e nefropatia tubulo-intersticial crônica, infiltrado inflamatório moderado com predominância linfóide e grupos tubulares atróficos com glomérulos esclerosados. Foi possível identificar um total de dez glomérulos, três deles esclerosados, enquanto os demais apresentavam clivagens lobulares, aumento difuso mesangial marcado, com tendência nodular (figs. 1 e 2), componente celular, material PAS+ e aspecto reticulado. O material PAS+ também pôde ser observado dentro da cápsula de Bowman, assim como na membrana tubular do porão, numa zona evidente, que com a mancha tricrómica de Masson parecia ser fuchsinophilic. Não havia material que manchasse com a técnica vermelha do Congo. Na medula, pôde-se observar um vasto depósito intersticial de material positivo de PAS.
Para a técnica de imunofluorescência direta (FITC) foram aplicados os seguintes anti-soros: anti-IgG, anti-IgA, anti-IgM, anti-C3, anti-C1q, cadeias anti-kappa e cadeias anti-lambda. Dois glomérulos podiam ser vistos em cada fatia. Destaca-se a fixação do soro das cadeias anti-kappa na membrana do porão glomerular e tubular e na cápsula do Bowman, incluindo o material intersticial visto na medula (fig. 3). A imuno-histoquímica das cadeias kappa e lambda apresentou resultados semelhantes aos observados com a imunofluorescência (fig. 4).
O diagnóstico patológico foi nefropatia induzida pelo depósito das cadeias kappa e nefropatia intersticial tubular crônica.
EVOLUÇÃO
Após a biópsia, a função renal continuou piorando até que o paciente necessitou de terapia de substituição renal. O paciente está atualmente em hemodiálise crônica. O tratamento com melfalan e prednisona foi iniciado e o pico de IgG monoclonal pôde ser reduzido. Ela sempre precisou de terapia transfusional freqüente.
DISCUSSÃO
Desordens disfuncionais são caracterizadas pela síntese de imunoglobulina por clones de linfócitos B. Estão associados a diferentes formas de doença renal, como a nefropatia devido à deposição de Ig ou precipitação. Em pacientes com doença de deposição de cadeias leves, os fragmentos tipicamente de Kappa Ig acumulam-se de forma granular desorganizada, diferente da deposição cristalina observada no “rim mieloma”, a deposição fibrilar de amiloidose e a deposição microtubular de glomerulopatia imunotactoide. As diferentes características estruturais são responsáveis pelos diferentes quadros clínicos. Por exemplo, o rim do mieloma progride rapidamente para insuficiência renal, mesmo com crises agudas, enquanto as condições com deposições predominantemente mesangianas levam a quadros clínicos como a síndrome nefrótica.1
Os fatores que determinam a formação da deposição de tecido granular ou fibrilar não são claramente compreendidos. Se cadeias leves de pacientes afetados são infundidas em camundongos, uma lesão renal semelhante é produzida, como a dos pacientes. Isso sugere que as características bioquímicas da proteína são relevantes.2 Da mesma forma, alguns estudos in vitro indicam que a composição dos aminoácidos ou a carga líquida de proteína poderiam determinar a formação da deposição.3 Por exemplo, observou-se inicialmente que na maioria dos pacientes as cadeias eram mais longas ou mais curtas como de costume e isso estava associado a uma maior tendência à precipitação. Em estudos recentes, a investigação de cadeias que não foram inicialmente detectadas mostrou que eram N-glicosiladas, o que aumenta sua capacidade de precipitação e as torna difíceis de detectar no soro.4 Além disso, os estudos de seqüenciamento revelam que a maioria das anormalidades está localizada dentro da área molecular envolvida na ligação de antígenos, sendo possível que o primeiro passo na formação da deposição seja a interação com um componente estranho atuando como um antígeno.5 O presente caso é um exemplo especialmente ilustrativo da importância do tipo de proteína, já que o aparentemente baixo grau de síntese de proteína anormal e eliminação de urina está associado a doença renal grave, rápida e característica. O envolvimento renal nos casos de doença de deposição de cadeias leves é constante, e a maioria dos pacientes desenvolve insuficiência renal e proteinúria.6 Até 55% dos casos apresentam síndrome nefrótica e nos pacientes com proteinúria inferior a 1 g/d o quadro clínico principal é uma síndrome tubulointersticial.7 A hematúria pode ser detectada em até 40% dos casos. A evolução para o estágio final é geralmente rápida e freqüentemente semelhante entre pacientes com diferentes graus de proteinúria. Outros órgãos são menos frequentemente afetados do que com amiloidose, sendo possível a hepatomegalia e disfunção hepática e raramente é encontrado envolvimento cardíaco. A doença pode estar associada a outras doenças como linfoma, leucemia, macroglobulinemia de Waldenström ou mieloma múltiplo, que são diagnosticadas em até 50% dos casos. Em 10%-15% dos doentes, a imunoglobulina monoclonal não é detectada nem no sangue nem na urina. Isso provavelmente não se deve à falta de secreção, mas à rápida deposição de tecido pós-síntese ou degradação proteica.
A análise das amostras de biópsia renal por meio de microscopia leve mostra sempre a deposição de material positivo de PAS eosinofílica na parte externa da membrana do porão. As lesões glomerulares são mais heterogêneas, sendo mais característica a glomerulosclerose nodular. Os nódulos mesangianos consistem em material vermelho-negativo PAS-positivo do Congo, que é acompanhado de hipercelularidade na maioria dos casos. Nos estágios iniciais ou em caso de envolvimento leve, é possível encontrar apenas um aumento da matriz mesangial e hipercelularidade leve, com leve alargamento das membranas do porão. Na doença avançada também pode ser observada uma marcada fibrose intersticial, incluindo depósitos, independentemente das lesões tubulares.8 Além dos depósitos relacionados à membrana basal das artérias, podem ser observadas arteríolas e capilares peritubulares. O diagnóstico diferencial deve ser feito com a glomerulosclerose nodular diabética. Nesta condição, os nódulos de Kimmelstiel-Wilson são mais frequentemente localizados na periferia do glomérulo, e lesões exsudativas e hialinose também podem ser observadas dentro das artérias eferentes. O diagnóstico diferencial com a nefropatia amiloidótica é feito por meio da coloração vermelha Congo, que é negativa nas deposições de cadeias leves.
A técnica de imunofluorescência mostra a fixação das cadeias anti-luzes anti-soro, principalmente do tipo kappa, ao longo das membranas do porão tubular. Os depósitos glomerulares são amplamente observados nas membranas do porão e menos marcadamente nos próprios nódulos e a fixação é tipicamente mais fraca do que a dos túbulos. Em pacientes sem lesões nodulares o envolvimento mesangial pode ser apreciado.
Depósitos lineares de cadeias leves dentro da membrana basal da cápsula de Bowman também podem ser observados e estão sempre presentes nas paredes vasculares. A imunofluorescência é fortemente positiva em comparação com a da amiloidose, uma vez que a fracção Ig que forma as deposições é tipicamente a região constante.1
Em microscopia electrónica são observadas deposições granulares de material denso de electrões ao longo do lado externo das membranas do porão e em nódulos mesangianos. As membranas do porão são preservadas.
A evolução da doença é variável, pois a deposição extrarrenal pode variar de completamente assintomática a disfunção orgânica grave. Em séries publicadas, a sobrevida a partir do momento do diagnóstico pode variar de 1 mês a 10 anos. O prognóstico é pior em pacientes com mieloma associado e maior envolvimento extrarrenal.
O tratamento é direcionado para diminuir a produção de imunoglobulina com quimioterapia para eliminar o clone plasmocelular que produz a proteína monoclonal. Em pacientes jovens o transplante de medula óssea é realizado de forma concomitante. Em alguns casos, não só foi observado o desaparecimento da imunoglobulina no sangue e na urina, mas também a regressão das lesões nodulares mesangianas e das deposições de cadeias leves. Isso suporta uma abordagem agressiva em pacientes com envolvimento visceral grave.9 Alguns casos são relatados em que a função renal melhorou notavelmente, mesmo após o início da terapia de substituição renal. Após o transplante, a doença sempre é recorrente. Por este motivo, o transplante não é indicado a menos que seja alcançada remissão hematológica completa.10
Perguntas
Dr. Rivera (Hospital Geral de Ciudad Real). Pacientes com diagnóstico de gamopatia monoclonal de significado indeterminado e envolvimento renal com diminuição da taxa de filtração glomerular e proteinúria leve são frequentemente encontrados. A maioria dos pacientes é de idade avançada e tem condições concomitantes como diabetes mellitus tipo 2 ou arteriosclerose, que também estão associadas ao envolvimento renal. O quadro clínico é então diagnosticado como nefroangiosclerose ou nefropatia diabética. Neste cenário, os resultados da imunofixação do sangue e da urina são indicativos da presença de uma nefropatia de cadeia leve? Que tipo de imunoglobulina ou cadeia leve é mais nefrotóxica?
R: A presença de cadeias leves, principalmente do tipo kappa na imunofixação (tendo em conta que não são detectadas em 10-15% dos casos) indica a presença desta nefropatia, especialmente se a nefroangiosclerose for acompanhada de proteinúria inexplicável, ou se houver uma progressão rápida da nefropatia diabética.
O isótipo kappa é identificado em sua maioria, embora a nefrotoxicidade pareça ser determinada pela conformação da deposição. No entanto, diferentes mutações nas cadeias de Ig podem estar envolvidas no tipo de deposição. Também foi observado que no caso da amiloidose diferentes regiões variáveis da cadeia lambda poderiam determinar a afinidade com os diferentes tecidos.11
Dr. Poveda (Hospital of Bellvitge. Barcelona). O seu caso ilustra claramente o mau prognóstico da nefropatia das cadeias ligeiras. Por outro lado, alguns autores salientam que bons resultados podem ser alcançados com a quimioterapia se aplicada precocemente. Isso fala a favor de um diagnóstico precoce. Na sua opinião, quais são as indicações de uma biopsia renal em pacientes com gamopatia monoclonal e envolvimento renal?
R: A prevalência da gamopatia de importância indeterminada em pacientes com mais de 70 anos é de 3%, e esta percentagem aumenta com a idade. A morbidade concomitante, que pode explicar a doença renal, também é muito freqüente, como já comentamos. Portanto, pensamos que não é eficaz agendar uma biópsia em todos os casos. Pensamos que a indicação deve ser limitada aos pacientes nos quais não se pode encontrar outras causas de insuficiência renal ou se se desenvolver uma piora inexplicável da função renal. Seria interessante se no futuro se pudessem detectar as características conformacionais das proteínas responsáveis pela patogénese.
Dr. Julia Blanco (San Carlos Clinic University Hospital. Madrid). Os glomérulos com coloração de metenamina de prata são fortemente positivos. Você já viu algo semelhante em outros casos de doença de cadeia leve? Em pacientes atendidos no Hospital Universitário Clínico de Madrid, os nódulos mesangianos, assim como as membranas do porão tubular aumentado, são fortemente argentofílicos. No entanto, em alguns livros de Nefropatologia, como o livro de Tisher-Brenner de Patologia Renal, a negatividade das deposições glomerulares com a técnica da prata se estabelece como um dogma. O que você pensa sobre?
R: Na verdade, a positividade também tem sido descrita em casos similares. Eu acho que a técnica da prata é útil, mas os resultados devem ser interpretados com cautela, provavelmente levando em conta o curso do tempo e as diferentes composições das cadeias com diferentes afinidades para as manchas de prata.