FARMACOLOGIA CLÍNICA
Mecanismo de Ação
Os ingredientes ativos do Exforge HCT visam 3 mecanismos separados envolvidos na regulação da pressão arterial.Especificamente, a amlodipina bloqueia os efeitos contráteis do cálcio nas células musculares lisas cardíacas e vasculares; o valsartan bloqueia a vasoconstrição e os efeitos de retenção de sódio da angiotensina II nas células cardíacas, musculares lisas vasculares, supra-renais e renais; e o hidroclorotiazida promove diretamente a excrescência de sódio e cloreto no rim levando a reduções no volume intravascular. Uma descrição mais detalhada do mecanismo de ação de cada componente individual segue.
mlodipina
mlodipina é um bloqueador do canal de cálcio dihidropiridina que inibe o fluxo transmembrana de íons de cálcio no músculo liso vascular e no músculo cardíaco. Os dados experimentais sugerem que aamlodipina se liga tanto à dihidropiridina como a locais de ligação da dihidropiridina. Os processos contráteis do músculo cardíaco e do músculo liso vascular dependem do movimento dos íons de cálcio extracelulares para esses canais de íons específicos. A amlodipina inibe seletivamente o influxo de íons de cálcio nas membranas acrosscelulares, com um efeito maior nas células musculares lisas vasculares do que nas células musculares cardíacas. Efeitos inotrópicos negativos podem ser detectados invitro, mas tais efeitos não têm sido observados em animais intactos nas doses terapêuticas. A concentração sérica de cálcio não é afectada pela amlodipina. Dentro da faixa de pH fisiológico, a amlodipina é um composto ionizado (pKa=8,6), e sua interação cinética com o receptor do canal de cálcio é caracterizada por uma taxa agradável de associação e dissociação com o local de ligação do receptor, resultando em um início gradual do efeito.
Amlodipina é um vasodilatador periféricoarterial que atua diretamente na musculatura lisa vascular para causar indução de resistência vascular periférica e redução da pressão arterial.
Valsartan
Angiotensina II é formada a partir da angiotensina I em uma reação catalisada pela enzima conversora de angiotensina (ACE,kinininase II). A angiotensina II é o principal agente de pressão do sistema terenina-angiotensina, com efeitos que incluem vasoconstrição, estimulação da síntese e liberação de aldosterona, estimulação cardíaca e reabsorção renal de sódio. Valsartan bloqueia o vasoconstritor e os efeitos profiláticos da angiotensina II, bloqueando seletivamente a ligação da angiotensina II ao receptor AT1 em muitos tecidos, como o músculo liso vascular e a glândula adrenal. Sua ação é portanto independente das vias de síntese da angiotensina II.
Existe também um receptor AT2 em muitos tecidos, mas não se sabe se a AT2 está associada à homeostase cardiovascular. Valsartan tem muito mais afinidade (cerca de 20000 vezes) para o receptor AT1 do que para o receptor AT2. O aumento dos níveis de angiotensina após o bloqueio do receptor AT1 com valsartan pode estimular o receptor AT2 desbloqueado. O metabolito primário de valsartan é inativo com uma afinidade para o receptor AT1 de cerca de um 200º do próprio valsartan.
Bloqueio do sistema terenina-angiotensina com inibidores da ECA, que inibe a biossíntese de angiotensina II a partir da angiotensina I, é amplamente utilizado no tratamento da hipertensão. Os inibidores da ECA também inibem a degradação da bradicinina, a areação também é catalisada pela ECA. Como o valsartan não inibe a ECA(quininase II), ele não afeta a resposta à bradicinina. Se esta diferença tem relevância clínica ainda não é conhecida. Valsartan não liga ou bloqueia outros receptores hormonais ou canais iônicos conhecidos por serem importantes na regulação incardiovascular.
Bloqueio do receptor de angiotensina II inibe o feedback regulatório negativo da angiotensina II na reninsecreção, mas o aumento da atividade plasmática de renina e os níveis circulantes de angiotensina II resultantes não superam o efeito do valsartan sobre a pressão arterial.
Hidroclorotiazida
Hidroclorotiazida é diurético de atiazida. Os tiazidas afetam os mecanismos tubulares renais de reabsorção eletrolítica, aumentando diretamente a excreção de sódio e cloreto em quantidades aproximadamente equivalentes. Indiretamente, a ação diurética da hidroclorotiazida reduz o volume plasmático, com conseqüentes aumentos na atividade plasmarenina, aumento na secreção de aldosterona, aumento na perda de potássio urinário, e diminuição do potássio sérico. A ligação renina-aldosterona é mediada pela angiotensina II, portanto a coadministração de um antagonista dos receptores de angiotensina II tende a reverter a perda de potássio associada a esses diuréticos.
O mecanismo do efeito anti-hipertensivo dos tiazidas é desconhecido.
Farmacodinâmica
Exforge HCT tem se mostrado eficaz na redução da pressão arterial. Os 3 componentes do Exforge HCT (amlodipina, valsartan, hidroclorotiazida) baixam a pressão sanguínea através de mecanismos complementares, cada um trabalhando em um local separado e bloqueando diferentes vias de efeito ou caminhos. A farmacodinâmica de cada componente individual está descrita abaixo.
Exforge HCT não foi estudada em outras indicações além da hipertensão arterial.
mlodipina
A administração de doses terapêuticas seguidas a pacientes com hipertensão, a amlodipina produz vasodilatação resultando em uma redução da pressão arterial supina e em pé. Estas reduções na pressão arterial não são acompanhadas por uma alteração significativa na frequência cardíaca ou nos níveis plasmáticos de catecolaminas com dosagem crônica. Embora a administração intravenosa teacute de amlodipina diminua a pressão arterial e aumente a frequência cardíaca em estudos hemodinâmicos de pacientes com angina estável crônica, a administração oral crônica de amlodipina em pacientes com angina não levou a alterações clinicamente significativas na frequência cardíaca ou na pressão arterial em pacientes normotensos com angina.
Com a administração crônica, uma vez por dia, a eficácia anti-hipertensiva é mantida por pelo menos 24 horas. As concentrações plasmáticas correlacionam-se com o efeito tanto em pacientes jovens como idosos. A magnitude da redução da pressão arterial com amlodipina também está relacionada com a altura de elevação do pré-tratamento; assim, indivíduos com hipertensão arterial moderada (pressão diastólica 105-114 mmHg) tiveram uma resposta cerca de 50% maior do que pacientes com hipertensão leve (pressão diastólica 90-104 mmHg).
Em pacientes hipertensos com função renal normal, doses terapêuticas de amlodipina resultaram em diminuição da resistência vascular renal e aumento da taxa de filtração glomerular e fluxo plasmático renal efetivo sem alteração na fração de filtração ou proteinúria.
As com outros bloqueadores dos canais de cálcio, medidas hemodinâmicas da função cardíaca em repouso e duringexercise (ou estimulação) em pacientes com função ventricular normal tratados com amlodipina têm geralmente demonstrado um pequeno aumento no índice cardíaco sem influência significativa na dP/dt ou na pressão diastólica final do ventrículo esquerdo ou no volume. Em estudos hemodinâmicos, a amlodipina não tem sido associada a um efeito inotrópico negativo quando administrada no doserange terapêutico a animais e homens intactos, mesmo quando coadministrada com toman beta-bloqueadores. Achados similares, entretanto, têm sido observados em pacientes normais ou bem-compensados com insuficiência cardíaca com agentes que possuem efeitos inotrópicos inotrópicos significativos.
Amlodipina não altera a função nodalinoatrial ou a condução atrioventricular em animais intactos orman. Em pacientes com angina crônica estável, a administração intravenosa de 10mg não alterou significativamente a condução do A-H e HV e o tempo de recuperação dos nós sinusais após a estimulação. Resultados semelhantes foram obtidos em pacientes que receberamamlodipina e beta-bloqueadores concomitantes. Em estudos clínicos nos quais aamlodipina foi administrada em combinação com beta-bloqueadores em pacientes com hipertensão ou angina, não foram observados efeitos adversos dos parâmetros eletrocardiográficos (ECG). Em estudos clínicos com pacientes com angina sozinhos, a amlodipina não alterou os intervalos de ECG ou produziu graus mais altos de AVblocks.
Amlodipina tem indicações diferentes da hipertensão, que são descritas em suas informações de prescrição completas.
Valsartan
Valsartan inibe o efeito pressórico das infusões de angiotensina II. Uma dose oral de 80 mg inibe o efeito pressorefeito em cerca de 80% no pico com aproximadamente 30% de inibição persistindo por 24 horas. Não há informações sobre o efeito de doses maiores.
Remover a alimentação negativa da angiotensina II causa um aumento de 2 a 3 vezes na renina plasmática e um aumento consequente na concentração plasmática de angiotensina II em pacientes hipertensos. Diminuições mínimas na aldosterona plasmática foram observadas após a administração de valsartan; muito pouco efeito sobre o potássio sérico foi observado.
A administração de topatias valsartan com hipertensão essencial resulta em uma redução significativa da pressão arterial sistólica sistólica, geralmente com pouca ou nenhuma alteração ortostática.
Valsartan tem outras indicações além da hipertensão, que são descritas em suas informações prescritas completas.
Hidroclorotiazida
Após a administração oral de hidroclorotiazida, a diurese inicia-se em 2 horas, com picos em cerca de 4 horas e dura cerca de 6 a 12 horas.
Farmacocinética
Exforge HCT
Administração oral de Exforge HCT em adultos normais saudáveis, picos de concentrações plasmáticas deamlodipina, valsartan e HCTZ são alcançados em cerca de 6 horas, 3 horas e 2 horas, respectivamente. A taxa e extensão da absorção de amlodipina, valsartan e HCTZ do Exforge HCT são as mesmas de quando administradas como formas de dosagem individual.
A biodisponibilidade de amlodipina, valsartan e HCTZ não foi alterada quando o Exforge HCT foi administrado com alimentos. O Exforge HCT pode ser administrado com ou sem alimentos.
Amlodipina
As concentrações plasmáticas deamlodipina de bico são alcançadas 6 a 12 horas após a administração de amlodipina sozinha.A biodisponibilidade absoluta foi estimada entre 64% e 90%. O volume de distribuição da amlodipina é de 21 L/kg. Aproximadamente 93% da amlodipina circulante é ligada a proteínas plasmáticas em pacientes hipertensos.
Amlodipina é extensivamente (cerca de 90%) convertida em metabólitos inativos via metabolismo hepático com 10% do composto parental e 60% dos metabólitos excretados na urina.
Aliminação da amlodipina do plasma é bifásica com uma semi-vida de eliminação terminal de cerca de 30 a 50 horas. Os níveis estáveis de amlodipina no plasma são alcançados após 7 a 8 dias de dosagem diária consecutiva.
Valsartan
A administração oral de valsartan sozinha é alcançada em 2 a 4 horas. A biodisponibilidade absoluta é cerca de 25% (variação de 10% a 35%).
O volume de distribuição de valsartan em estado estacionário após administração intravenosa é de 17 L indicando que o valsartan não se distribui extensivamente pelos tecidos. Valsartan é altamente ligado a proteínas séricas (95%), principalmente albumina sérica.
Valsartan mostra cinética de decadência biexponencial após administração intravenosa com uma semi-vida média de eliminação de cerca de 6 horas. A recuperação é principalmente tão estável, com apenas cerca de 20% da dose recuperada como metabolitos. O metabolito primário, responsável por cerca de 9% da dose, é valeryl 4-hydroxy valsartan. Metabolismos in vitro envolvendo enzimas recombinantes CYP450 indicaram que a CYP2C9isoenzyme é responsável pela formação de valeril-4-hidroxi valsartan.Valsartan não inibe isozimas de CYP450 em concentrações clinicamente relevantes. A interação medicamentosa mediada do CYP450 entre valsartan e drogas co-administradas é improvável devido à baixa extensão do metabolismo.
Valsartan, quando administrado como solução oral, é recuperado principalmente nas fezes (cerca de 83% da dose) e na urina(cerca de 13% da dose). Após administração intravenosa, a depuração plasmática devalsartan é de cerca de 2 L/h e sua depuração renal é de 0,62 L/h (cerca de 30% da depuração total).
Hidroclorotiazida
A disponibilidade absoluta estimada de hidroclorotiazida após administração oral é de cerca de 70%. Não há nenhum efeito clinicamente significativo fora da capela sobre a biodisponibilidade da hidroclorotiazida.
Hidroclorotiazida liga aalbumina (40% a 70%) e distribui em eritrócitos. Após a administração oral, as concentrações de hidroclorotiazida plasmática declinebiexponencialmente, com meia-vida média de distribuição de cerca de 2 horas e meia-vida de aneliminação de cerca de 10 horas.
Sobre 70% de uma dose de hidroclorotiazida administrada oralmente é eliminada na urina como droga inalterada.
Populações Especiais
Geriatria: Pacientes mais idosos tiveram uma eliminação de amlodipina com um consequente aumento do pico de plasmalevelose, meia-vida de eliminação e AUC. A exposição (medida pela AUC) a valsartanis é 70% maior e a meia-vida é 35% maior em idosos do que em jovens. A quantidade limitada de dados sugere que a depuração sistêmica da hidroclorotiazida é reduzida tanto em indivíduos idosos saudáveis quanto hipertensos, em comparação com voluntários jovens saudáveis.
Gênero: A farmacocinética devalsartan não difere significativamente entre homens e mulheres.
Raça: As diferenças farmacocinéticas devidas à raça não foram estudadas.
Insuficiência renal: A farmacocinética daamlodipina não é significativamente influenciada pela insuficiência renal. Não há correlação aparentada entre a função renal (medida pelo clearance de creatinina) e a exposição (medida pela AUC) ao valsartan em pacientes com diferentes graus de comprometimento renal. Valsartan não foi estudado em pacientes com comprometimento grave da função renal (clearance de creatinina < 10 mL/min). Valsartan não é removido do plasma por hemodiálise.
Em um estudo em indivíduos com função renal prejudicada, a meia-vida média de eliminação de hidroclorotiazida foi duplicada em indivíduos com insuficiência renal leve/moderada (30 < CrCl < 90 mL/min) e triplicada em insuficiência renal grave (CrCl ≤ 30 mL/min), em comparação com indivíduos com função renal normal (CrCl > 90 mL/min) .
Insuficiência Hepática: Pacientes com insuficiência hepática diminuíram o clearance de amlodipina, resultando em um aumento na AUC de aproximadamente 40% a 60%. Em média, pacientes com doença hepática crônica leve a moderada têm o dobro da exposição (medida pelos valores da AUC) a valsartan de voluntários saudáveis (correspondendo por idade, sexo e peso).
Interacções com a droga
mlodipina
Dados in vitro no plasma humano indicam que a amlodipina não tem efeito na ligação protéica da digoxina, fenitoína, warfarina e indometacina.
Cimetidina: A coadministração de amlodipina com cimetidina não alterou a farmacocinética da amlodipina.
Sumo de toranja: A coadministração de 240mL de suco de toranja com uma única dose oral de amlodipina 10 mg em 20 voluntários saudáveis não teve efeito significativo na farmacocinética da amlodipina.
Maalox® (antiácido): A coadministração do Maaloxantacid com uma única dose de amlodipina não teve efeito significativo na farmacocinética da amlodipina.
Sildenafil: Uma dose única de 100 mg deildenafil em indivíduos com hipertensão essencial não teve efeito sobre os parâmetros farmacocinéticos da amlodipina. Quando amlodipina e sildenafil foram utilizadas em combinação, cada agente exerceu independentemente seu próprio efeito de diminuição da pressão arterial.
Atorvastatina: A coadministração de doses múltiplas de 10 mg de amlodipina com 80 mg de atorvastatina resultou em alteração nos parâmetros farmacocinéticos do estado estacionário da amlodipina.
Digoxina: A coadministração de amlodipina com digoxina não alterou os níveis séricos de digoxina ou a desmineralização da digoxina em voluntários normais.
Etanol (álcool): 10 mgdoses simples e múltiplas de amlodipina não tiveram efeito significativo na farmacocinética do etanol.
Warfarin: A coadministração de amlodipina com warfarin não alterou o tempo de resposta da protrombina warfarin.
Simvastatina: A coadministração de doses múltiplas de 10 mg de amlodipina com 80 mg de sinvastatina resultou em um aumento de 77% na exposição à sinvastatina em comparação com a sinvastatina isoladamente. Limite a dose de sinvastatina em pacientes com amlodipina a 20 mg diários.
CYP3A4 Inibidores: A coadministração de uma dose diária de 180 mg de diltiazem com 5 mg de amlodipina em pacientes idosos hipertensos resultou em um aumento de 60% na exposição sistêmica à amlodipina. A coadministração de eritromicina em voluntários saudáveis não alterou significativamente a exposição sistêmica à amlodipina. Entretanto, fortes inibidores de CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, ritonavir) podem aumentar a concentração plasmática de amlodipina em maior extensão.
Hidroclorotiazida
Drogas que alteram a motilidade intestinal: A biodisponibilidade dos diuréticos tipo tiazida pode ser aumentada por agentes anticolinérgicos (por exemplo, atropina, biperidina), aparentemente devido a uma diminuição da motilidade gastrointestinal e da taxa de esvaziamento do estômago.
>Fármacos pró-cinético podem diminuir a biodisponibilidade dos diuréticos tipo tiazida.
Cholestyramina: Em um estudo dedicado às interações medicamentosas, a administração de colestiramina 2 horas antes da hidroclorotiazidermina, em uma redução de 70% na exposição à hidroclorotiazida. Além disso, a administração de hidroclorotiazida 2 horas antes da colestiramina resultou em35% de redução na exposição à hidroclorotiazida.
Antineoplásicos (por exemplo, ciclofosfamida, metotrexato): O uso concomitante de diuréticos tiazídicos pode reduzir a excrescência renal de agentes citotóxicos e aumentar seus efeitos mielossupressores.
Álcool, barbitúricos, ornarcóticos: Potenciação de hipotensão ortostática pode ocorrer.
Relaxantes musculares esqueléticos: Possível aumento da resposta a relaxantes musculares como os derivados de curare.
Digitalis glicosídeos: Hipocalemia ou hipomagnesemia induzida por tiazida pode predispor o paciente à toxicidade da digoxina.
Estudos clínicos
Exforge HCT foi estudado em pacientes adouble-blindados, ativo controlado em pacientes hipertensos. Um total de 2271 pacientes com hipertensão moderada a grave (a pressão sistólica/diastólica média basal foi 170/107 mmHg) receberam tratamentos de amlodipina/valsartan/HCTZ 10/320/25 mg, valsartan/HCTZ 320/25 mg, amlodipina/valsartan 10/320 mg, ou HCTZ/amlodipina 25/10 mg. Na iniciação do estudo, os pacientes designados para os braços de 2 componentes receberam doses menores de sua combinação de tratamento, enquanto os pacientes designados para o braço Exforge HCT receberam 160/12,5 mg de valsartan/hidroclorotiazida. Após 1 semana, os pacientes do Exforge HCT foram titulados a 5/160/12,5 mg de amlodipina/valsartan/hidroclorotiazida, enquanto todos os outros pacientes continuaram a receber suas doses iniciais. Após 2 semanas, todos os pacientes foram titulados para sua dose total de tratamento. Um total de 55% dos pacientes eram homens, 14% tinham 65 anos ou mais, 72% eram caucasianos e 17% eram negros.
Na semana 8, a terapia de tripla combinação produziu maiores reduções na pressão arterial do que cada um dos 3 tratamentos de dupla combinação (p < 0,0001 para ambas as reduções de pressão diastólica e sistólica). As reduções na pressão arterial sistólica/diastólica com Exforge HCT foram 7,6/5,0 mmHg maiores que com valsartan/HCTZ,6,2/3,3 mmHg maiores que com amlodipina/valsartan, e 8,2/5,3 mmHg maiores que com amlodipina/HCTZ (ver Figura 1). O efeito total de diminuição da pressão arterial foi alcançado 2 semanas após a dose máxima de ExforgeHCT (ver Figura 2 e Figura 3). Como o estudo central foi um ensaio anátomo-controlado, os efeitos do tratamento mostrados nas Figuras 1, 2 e 3 incluem um efeito placebo de tamanho desconhecido.
Figura 1: Redução da Pressão Média de Sangue no Ponto Final
Figura 2: Pressão Sentada MédiaDiastólica por Tratamento e Semana
Figura 3: Média da Tensão Arterial Sistólica Sentada por Tratamento e Semana
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Um subgrupo de 283 pacientes foi estudado com monitoramento ambulatorial da pressão arterial. O efeito descendente da pressão arterial no grupo de tripla terapia foi mantido durante as 24 horas (ver Figura 4 e Figura 5).
Figure 4: Pressão Sanguínea Diastólica Ambulatória Média no Ponto Final por Tratamento e Hora
Figure 5: Pressão Sistólica Média Ambulatória no Ponto Final por Tratamento e Hora
Não há ensaios do comprimido combinado Exforge HCT demonstrando reduções no risco cardiovascular em pacientes com hipertensão, mas tanto os componentes amlodipina e hidroclorotiazida como vários ARBs, que são da mesma classe farmacológica do componente thevalsartan, têm demonstrado tais benefícios.