Revisión
La «célula madre» es el término utilizado para un linaje celular que tiene el potencial de diferenciarse en otros múltiples tipos de células. Las células madre mesenquimales (MSC) son los miembros más importantes de este linaje desde una perspectiva clínica. Muchos tejidos del cuerpo albergan estas células multipotentes, siendo la mayor fuente la médula ósea. Se espera que algunas localizaciones específicas del cuerpo alberguen también esta población, como el tejido adiposo, los pulmones y los vasos sanguíneos . Entre ellos, el revestimiento endotelial vascular es de interés desde el punto de vista cardiovascular. Basándose en su propiedad de dividirse rápidamente y madurar en formas más diferenciadas, las células madre se consideran una herramienta útil en el tratamiento de la IC. Se están realizando amplios estudios para demostrar su utilidad y aplicación práctica. Desde las últimas décadas, se han trasplantado a tejidos cardíacos enfermos y se espera que sustituyan las zonas dañadas y cicatrizadas por miocardio normal. Ahora sabemos que sus beneficios van más allá de sus capacidades diferenciadoras innatas. Los estudios más recientes señalan que el aspecto más significativo de las células madre es su capacidad para secretar diversas sustancias similares a las hormonas y factores de crecimiento. Estas sustancias actúan químicamente en zonas como el miocardio dañado y el endotelio de la pared vascular y producen respuestas ventajosas. Estos efectos paracrinos superan en magnitud y beneficios a su función restauradora. Por ejemplo, pueden prevenir la muerte celular y hacer que broten nuevos vasos para abastecer las zonas isquémicas.
Las células mononucleares (CMN) son una población aún mayor de células madre. Tanto las CMN derivadas de la médula ósea como las CMM se han aplicado de forma independiente en el tratamiento de la IC. Se ha estudiado que su comportamiento químico es diferente entre sí. Las MSC tienen más capacidad regenerativa y proliferativa vascular, mientras que las CMN actúan más desencadenando formas favorables de inflamación . Esta observación añade una perspectiva de suma importancia al SCT, sugiriendo que esta terapia puede producir diferentes respuestas dependiendo del tipo de células utilizadas. Los resultados también varían en función de si las células proceden de los propios pacientes o de un donante (fuentes autólogas frente a alogénicas). Todo ello implica que el TCS es una línea de tratamiento compleja y multidimensional y que múltiples factores intervienen en la determinación de sus beneficios y riesgos.
Un ensayo controlado aleatorio (ECA) limitado publicado en 2005 estudió a 20 pacientes con IC isquémica y fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) documentada como inferior al 35% de lo normal . Se administraron células madre en las zonas subepicárdicas de los pacientes del grupo experimental. Se observó un aumento de la FEVI desde un valor previo al tratamiento del 29,4% de lo normal hasta el 46,1% en los pacientes con IC isquémica que recibieron el TCS autólogo más el injerto de derivación de la arteria coronaria (CABG), frente a un aumento del 30,7% al 37,2% en el grupo de control que sólo recibió el CABG. No se observaron efectos adversos en ninguno de los dos grupos. Desde el punto de vista clínico, se trata de un hallazgo notable a favor de la TCS.
Un estudio de 2006 reclutó a pacientes con antecedentes de infarto agudo de miocardio (IM) tratados con éxito con trombólisis o anticoagulación . El uso de células madre en estos pacientes manifestó una reducción significativa de la mortalidad cardiovascular y de la recurrencia de eventos isquémicos agudos con un aumento simultáneo de la FEVI. Los pacientes con una FEVI inferior al valor medio mostraron la mayor mejora de la función. Sin embargo, en este estudio, las células madre se introdujeron en las arterias coronarias.
La razón de mencionar las vías intracoronaria o subepicárdica es que son las técnicas más seguras de administración de células madre. Los otros métodos que implican inyecciones directas en el miocardio suponen un riesgo de daño local en el lugar de la inyección y de arritmias. Estas arritmias pueden ser provocadas por la inflamación y la cicatrización de las inyecciones. Además, la integración de las células injertadas puede tener algunos efectos físicos y electrofisiológicos que aumenten la arritmogenicidad. Estos riesgos pueden mitigarse eligiendo vías más seguras para la administración de las células madre.Otro punto que merece la pena mencionar es que el riesgo de arritmias está más fuertemente asociado a las células madre de origen muscular esquelético. El ensayo «Myoblast Autologous Grafting in Ischemic Cardiomyopathy» (MAGIC) fue un estudio clínico que pudo estudiar esta asociación. No encontró mejoras en la FEVI con el uso de células madre de origen muscular esquelético . Este ensayo también encontró arritmias en el grupo de tratamiento con células madre en comparación con los controles. Esto implica que los músculos esqueléticos no son una fuente eficaz de células madre para su uso en la IC.
Otro ensayo clínico realizado en 2010 «The Acute and Long-term Effects of Intracoronary Stem Cell Transplantation in 191 patients with Chronic Heart Failure: the STAR-heart Study» (Efectos agudos y a largo plazo del trasplante intracoronario de células madre en 191 pacientes con insuficiencia cardíaca crónica: el estudio STAR-heart) incluyó inyecciones intracoronarias de células madre en pacientes con IC isquémica y baja FEVI. Las células se obtuvieron de la médula ósea de los mismos pacientes a los que se administraron (autólogas). El análisis de los datos hasta cinco años después del inicio de este tratamiento demostró que el TCS produjo un aumento de la clase funcional de la New York Heart Association (NYHA) y de la FEVI en los pacientes tratados. Además, se observó una disminución de la precarga ventricular izquierda, del volumen telesistólico (VTS), de la tensión de la pared sistólica, del área del infarto y de la mortalidad a largo plazo. Sólo se observaron efectos secundarios rutinarios del procedimiento. Se observó que las arritmias eran menores en el grupo de células madre. Sobre la base de estos resultados, este estudio consideró que el TCS era seguro y beneficioso en los pacientes con IC con antecedentes de IM antiguo que habían sido sometidos inicialmente a alguna forma de revascularización o anticoagulación. Este estudio destaca especialmente la mejora del perfil de mortalidad observada con el TCS, atribuyéndola tanto a la mejora del rendimiento cardíaco como a la reducción de la aparición de arritmias.
Un estudio titulado «Comparación de las células madre mesenquimales alogénicas frente a las autólogas derivadas de la médula ósea administradas mediante inyección transendocárdica en pacientes con miocardiopatía isquémica: el ensayo aleatorizado POSEIDON» comparó las CMM autólogas y alogénicas en pacientes con IC isquémica para identificar el tipo de células madre del donante que era preferible. Ambos tipos de CMM demostraron efectos beneficiosos en forma de reducción del área de infarto tras un IM agudo. Los parámetros de calidad de vida mostraron una mejora, más en el grupo de MSC autólogas. Uno de los objetivos más importantes del tratamiento de la IC es prevenir el remodelado cardíaco perjudicial. Este estudio pudo demostrar que el TSC es beneficioso en este sentido y también mostró una reducción de los cambios estructurales cardíacos desfavorables. Sin embargo, no se observó ninguna mejora en los marcadores de la función ventricular izquierda, como la FEVI. La respuesta de los anticuerpos a las MSC alogénicas fue de escasa magnitud y no hubo rechazo inmunológico agudo. Los acontecimientos adversos significativos, especialmente las arritmias, fueron menores en el grupo de MSC alogénicas. Estas observaciones implican que ambos tipos de MSC son seguros para su uso en pacientes con IC. Además, explican que el riesgo de rechazo o daño inmunológico con el uso de las MSC alogénicas es demasiado bajo como para poner en peligro su utilidad clínica.
Una de las formas recientes en que se han utilizado las células madre se denomina cardiopoiesis. Consiste en someter a las células madre a procedimientos que predeterminan en cierta medida su destino en cuanto al tipo de células en que madurarán . El ensayo «Terapia con células madre cardiopoyéticas en la insuficiencia cardíaca» (C-CURE) es uno de los primeros ensayos de este tipo iniciado en 2013 basado en este principio . El análisis a los dos años mostró una mejora del estado de funcionamiento cardiovascular utilizando dichas células en la IC isquémica. Los resultados objetivos incluyeron que este tratamiento aumentó la FEVI del 27,5 % de lo normal al 34,5 %. Asimismo, se observó una menor VES del ventrículo izquierdo en el grupo de células madre, que disminuyó en 24,8 ml, mientras que en los controles sólo se observó una reducción de 8,8 ml. Se comprobó que cualquier variación en los eventos cardíacos perjudiciales entre los dos grupos carecía de significación estadística. Se evaluaron otros aspectos de la función cardíaca y la calidad de vida empleando medidas como la clase funcional de la NYHA y los ingresos hospitalarios. Todos estos parámetros mostraron una tendencia a la mejora con el TCS.
Los aspectos beneficiosos destacados en el ensayo C-CURE impulsaron la realización de estudios más amplios sobre este tipo de TCS. Uno de los mayores ensayos basados en este concepto es el ensayo «Congestive Heart Failure Cardiopoietic Regenerative Therapy» (CHART-1) de 2015 . El último análisis de sus resultados se realizó a las 39 semanas del inicio de este ensayo mediante el seguimiento de 120 pacientes tratados con estas células y 151 pacientes a los que se les aplicó un procedimiento simulado. Los resultados muestran que este ensayo comparte algunas de las conclusiones del ensayo C-CURE. Por ejemplo, no se registraron efectos nocivos excesivos en el grupo de las células madre. Destaca especialmente la menor incidencia de muertes cardíacas súbitas en este grupo de pacientes. A lo largo de las 39 semanas, se observó una tendencia a la mejora de la función cardíaca de los pacientes con un volumen diastólico final del ventrículo izquierdo (VDVI) de 200-370 ml que recibieron el TCS. En general, estos ensayos afirman que el TCS es seguro y tiene beneficios duraderos. Los aspectos más significativos de estos estudios son el uso de tecnología moderna y un seguimiento prolongado, lo que los hace prácticos. La calidad de las pruebas también aumenta cuando se observan beneficios consistentes durante una larga duración. Además, pueden ayudar a indicar eventos adversos raros pero significativos, lo que es muy importante evaluar antes de que el SCT se convierta en una modalidad ampliamente utilizada.
Los ensayos discutidos hasta ahora parecen subrayar que las células madre están demostrando ser una terapia fiable, ya que son seguras y dan mejores resultados en comparación con las opciones médicas y quirúrgicas anteriores. Sin embargo, otros estudios indican que la respuesta al SCT puede variar de un paciente a otro, y los resultados son neutros o inconsistentes . En la mayoría de los ensayos se utilizaron células madre autólogas. Sin embargo, muchos pacientes con IC carecían de poblaciones utilizables de células madre . Estos hallazgos plantean cuestiones sobre las dificultades para predecir el pronóstico tras el uso del TCP. También subrayan la importancia de las fuentes de células madre, comparándolas para encontrar cuál es mejor y estudiando los métodos de su recuperación.
Un «Estudio de fase II de escalada de dosis de células precursoras mesenquimales alogénicas en pacientes con insuficiencia cardíaca isquémica o no isquémica» realizado en agosto de 2015 ha estudiado los aspectos de respuesta a la dosis de las MSC, formando tres grupos de 20 pacientes cada uno. Quince pacientes de cada grupo recibieron una de las tres dosis seleccionadas (25, 75 o 150 millones de células) de MSC . Los cinco pacientes restantes se sometieron a un procedimiento simulado. Las MSC utilizadas en este ensayo se procesaron mediante métodos de selección inmunológica. El objetivo de este procedimiento de selección era estudiar si las respuestas inmunitarias afectan al TCP y establecer el perfil de seguridad inmunológica de las MSC. Las células se administraron a los pacientes mediante inyecciones transendocárdicas. Los resultados de este estudio ponen de manifiesto los efectos beneficiosos del TSC en la prevención de eventos cardíacos adversos mayores, incluyendo la muerte por causa cardíaca, el síndrome coronario agudo o la necesidad de revascularización. Se observaron acontecimientos cardíacos adversos en el 22% de los pacientes que recibieron CMM y en el 33% de los controles. Se encontró que los eventos cardíacos asociados a la IC fueron menores en las tres cohortes de dosis.
Se encontraron anticuerpos con especificidad de antígeno del donante en el 11% de los pacientes tratados con células madre, pero no causaron ningún efecto adverso notable. El pequeño tamaño de la muestra y el predominio de la cardiopatía isquémica en los grupos de pacientes fueron las limitaciones de este estudio. Los estudios anteriores se habían centrado en los aspectos regenerativos del TCP. Sin embargo, este estudio hace más hincapié en sus efectos paracrinos. Esto consolida el enfoque moderno del TSC de que estas células no sólo son útiles porque sustituyen al tejido muerto o dañado, ya que también mejoran la función del tejido superviviente, reducen la remodelación perjudicial y estimulan la secreción de citoquinas y factores de crecimiento. Todos estos efectos contribuyen a la mejora clínica observada en los pacientes tratados.
El endotelio forma un revestimiento epitelial escamoso de una sola capa en las paredes de los vasos. Forma una barrera mecánica y de carga entre los compartimentos intravascular e intersticial. También produce varias citoquinas y factores de crecimiento que afectan al calibre de los vasos, la coagulación, etc. La disfunción endotelial constituye la base fisiopatológica de muchas enfermedades. Entre ellas, la aterosclerosis, la diabetes mellitus y las complicaciones. Algunas características físicas de la IC también se atribuyen a la alteración de las funciones del endotelio, lo que provoca un aumento de la resistencia de los vasos periféricos, es decir, un aumento de la poscarga para un corazón que falla . El endotelio también alberga algunas células progenitoras de linaje específico que pueden servir para fines regenerativos. Las MSC han demostrado ser útiles también en este aspecto. Se ha descubierto que contrarrestan la disfunción endotelial inhibiendo los procesos inflamatorios perjudiciales. Inhiben la formación de cicatrices y potencian el brote de nuevos vasos en enfermedades y zonas dañadas. Se ha sugerido que las células progenitoras endoteliales (EPC) pueden ser estimuladas para proliferar por las MSC y ayudar a contrarrestar la disfunción endotelial.
Un ensayo clínico titulado «Allogeneic Mesenchymal Stem Cells Restore Endothelial Function in Heart Failure by Stimulating Endothelial Progenitor Cells» estudió esta relación . Demostró que las células progenitoras endoteliales estaban notablemente reducidas en los pacientes con IC en comparación con los controles sanos. El recuento de EPC fue de 4 (± 3) unidades formadoras de colonias (UFC) en los pacientes con IC, pero de 25 (± 16) UFC en los controles sanos, lo que arrojó un valor p inferior a 0,0001. En este estudio, se observó que las MSC alogénicas mejoraron este recuento de EPC a los tres meses de seguimiento. El TSC también se asoció con niveles más bajos del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), en comparación con las células madre autólogas (p = 0,0012). Sobre la base de estos hallazgos, este estudio afirma con confianza los efectos ventajosos de las MSC alogénicas en las células endoteliales a pesar del tamaño de la muestra y las limitaciones de emparejamiento.
Una de las limitaciones inevitables del SCT es que se espera que las MSC pierdan cierta eficacia debido al envejecimiento . Los estudios sugieren superar esta limitación obteniendo células madre de forma alógena de donantes sanos en lugar de células autólogas de pacientes con IC que pueden ser mayores y tener comorbilidades adicionales.
En el «Bone Marrow-derived Mesenchymal Stromal Cell Treatment in Patients with Severe Ischemic Heart Failure: A Randomized Placebo-controlled Trial (MSC-HF trial)» realizado en Europa en 2015, se utilizaron células madre autólogas basadas en médula ósea en pacientes con IC isquémica . Aproximadamente el 55% de los pacientes alcanzaron el punto de control de eficacia primario a los seis meses. Se comprobó que la VES del ventrículo izquierdo era de 7.6 mL menos con un valor p de 0,001 en el grupo de células madre en comparación con los controles. El TSC también mostró un aumento del 6,2% en la FEVI (p < 0,0001), 18,4 mL en el volumen de infarto (p < 0,0001), y 5,7g en la masa de miocardio (p = 0,001). Se ha demostrado que estos parámetros reflejan en gran medida el estado de la función cardíaca, y cualquier mejora en estos valores sugiere beneficios de supervivencia a largo plazo en los pacientes con IC . El ensayo MSC-HF utilizó algunas de las mismas mediciones sustitutivas para evaluar la eficacia de forma secundaria que se utilizaron en el ensayo C-CURE (como la clase funcional de la NYHA) y descubrió que eran comparables entre el grupo de tratamiento y los controles. Los efectos adversos del SCT resultaron ser insignificantes en este ensayo. Además, un menor número de pacientes del grupo de TCS necesitaron ser ingresados en el hospital debido al empeoramiento de los síntomas de la angina de pecho.
En un estudio anterior realizado en 2013 se observó una mejora similar en la angina resistente al tratamiento. Los resultados mostraron efectos significativos de la dosis de células madre, con mejoras máximas asociadas a la dosis máxima utilizada. Aunque anteriormente se consideraban seguras, las inyecciones con catéteres patentados mostraron dos eventos adversos significativos en este ensayo.
Un ECA de fase 3 titulado «El efecto de la infusión intracoronaria de células mononucleares derivadas de la médula ósea en la mortalidad por todas las causas en el infarto agudo de miocardio: Rationale and Design of the BAMI Trial» se ha iniciado a nivel internacional. Los resultados de este ECA indican que los pacientes con una FEVI baja (inferior o igual al 45%), que se habían sometido previamente a una reperfusión con éxito tras un IM agudo, mostraron una disminución de la mortalidad tras recibir CMN de médula ósea autólogas en comparación con los pacientes que sólo recibieron tratamiento médico estándar. Se trata de uno de los resultados similares de una serie de ensayos clínicos que muestran una mejora estadísticamente significativa de la FEVI y una reducción de la mortalidad con el TCS, y esta evidencia parece ser cada vez más fuerte en los ensayos más recientes.
En otro ECA, los pacientes que estaban en dispositivos de asistencia ventricular izquierda fueron retirados temporalmente y se les administró el TCS para determinar cómo respondían estos pacientes a esta terapia. No se observó ninguna evidencia de beneficio en estos pacientes en el seguimiento de un año . Esto indica dos cosas:
1) El TCS puede no ser capaz de aportar beneficios en situaciones en las que se necesita una opción de tratamiento más aguda.
2) El TCS no es un sustituto absoluto de los procedimientos mecánicos o quirúrgicos en pacientes que ya reciben estos últimos tratamientos.
Un artículo de revisión alemán de 2012 sugirió que los ensayos clínicos de fase 1 y 2 sobre el tratamiento de la IC con células madre han podido establecer su seguridad y eficacia. Sin embargo, se necesitan más ensayos multicéntricos de fase 3 antes de sacar más conclusiones sobre qué tipo de células madre son más útiles y en qué fase de la IC deben introducirse para ser más eficaces.
La mayoría de los ensayos clínicos que hemos comentado parecen centrarse en la IC debida a causas isquémicas. Sin embargo, la IC no isquémica no está exenta de los beneficios del TCS. Un artículo de revisión publicado en fecha tan reciente como 2015 reunió pruebas que sugieren que el uso de las células madre del clúster de diferenciación (CD) 34+ en las causas no isquémicas de la IC también mejora el funcionamiento cardíaco y los síntomas . Esta revisión continúa reiterando que en los casos de IC isquémica, las células obtenidas de la cardiosfera reducen la cantidad de cicatriz, mejoran la cantidad de tejido funcional y aumentan el grosor de la pared en el miocardio. Explica que las CMM son útiles en la IC independientemente de su origen alogénico o autólogo. Sin embargo, el artículo también señala que puede no ser factible establecer el mismo régimen de células madre para pacientes con diferentes causas de IC, ya que la variabilidad del espectro de la enfermedad se ha asociado con observaciones inconsistentes. Por lo tanto, este artículo insta a la necesidad de regímenes de tratamiento personalizados.