Alrededor del año 1000 a.C., grandes grupos de personas se establecieron en esta zona. Eran los umbrianos. Vivían en pequeñas aldeas fortificadas en terrenos elevados. A partir del 450 a.C., los pueblos umbros fueron tomados por los etruscos. Después, los romanos se hicieron con el control del centro de Italia tras la batalla de Sentinum en el 295 a.C. Allanaron algunas tierras en terrazas (escalones anchos) y construyeron una gran ciudad llamada Asisium en la ladera del monte Subasio. Esta ciudad se convirtió en Asís. En Asís todavía se pueden ver algunos edificios de la época romana. Entre ellos se encuentran las murallas, la plaza principal y el templo de la diosa Minerva, que ahora es una iglesia llamada Santa Maria sopra Minerva.
En el año 238 d.C. todo el pueblo de Asís se hizo cristiano, debido a las enseñanzas del obispo Rufino. Fue martirizado. Se cree que su cuerpo está enterrado bajo la Iglesia Catedral de San Rufino en Asís.
Los ostrogodos del rey Totila destruyeron la mayor parte de la ciudad en 545. A continuación, Asís fue gobernada por los lombardos, procedentes del norte de Italia, y luego por los gobernantes francos.
En el siglo XI (década de 1000), Asís se convirtió en una ciudad libre. Pero hubo constantes luchas entre dos grupos llamados gibelinos y güelfos. Asís apoyaba principalmente a los gibelinos, pero la ciudad grande más cercana, Perugia, apoyaba a los güelfos. Durante la batalla del Puente de San Juan, los güelfos de Perugia consiguieron capturar a un joven de Asís. Su nombre era Francesco di Bernardone. En parte debido a sus experiencias cuando fue capturado, el joven Francesco decidió que dejaría de ser soldado. Cuando regresó a la casa de su padre, se deshizo de todas sus riquezas y se convirtió en un pobre predicador errante, que decía a la gente que se volviera a Dios y viviera en paz con los demás. Trabajó con los pobres y los marginados. No tenían más iglesia que una ruina. San Francisco y sus amigos reconstruyeron la pequeña iglesia en ruinas para que los pastores y otros pobres pudieran rendir culto. Se llama la «Porciúncula». Francisco fundó la Orden de los Franciscanos. Fue «canonizado» (convertido en santo) en 1228 y se le conoce como San Francisco. Es uno de los santos más populares.
En la ladera de la montaña se construyó una gran iglesia basílica en honor a San Francisco, bellamente decorada con escenas de su vida. Una de las escenas más famosas muestra la historia de San Francisco predicando a los pájaros. En 1997, Asís sufrió dos terremotos. Parte del tejado de la basílica se derrumbó, matando a cuatro personas que estaban debajo y dañando el techo pintado. Muchas personas «hicieron donaciones» (dieron dinero) para reparar el edificio, que fue reabierto menos de dos años después.
