Abstract
Lesão hepática induzida por drogas (DILI) é a causa mais comum de insuficiência hepática aguda nos Estados Unidos e é responsável por 10% dos casos de hepatite aguda. Relatamos o único caso conhecido de lesão hepática aguda induzida por difenidramina na ausência de medicações concomitantes. Um homem de 28 anos com história de translocação cromossômica de 13/14 anos apresentou febres, vômitos e icterícia. Os níveis de aspartato-aminotransferase e alanina-aminotransferase atingiram o pico acima de 20.000 UI/L e 5.000 UI/L, respectivamente. Ele desenvolveu coagulopatia, mas sem alteração do estado mental. O paciente relatou ter tomado até 400 mg de difenidramina por noite, sem concomitância de acetaminofen, para insônia. Negou tomar outros medicamentos, suplementos, antibióticos e ervas medicinais. Um exame completo da lesão hepática excluiu hepatite viral (incluindo A, B, C e E), auto-imune, tóxica, isquêmica e etiologias metabólicas, incluindo a doença de Wilson. Uma biopsia hepática foi consistente com DILI sem evidências de deposição de ferro ou cobre. A difenidramina foi determinada como sendo o provável culpado. Este é o primeiro caso relatado de lesão hepática induzida por difenidramina sem uso concomitante de acetaminofen.
1. Introdução
Lesão hepática induzida por drogas (DILI) é a causa mais comum de insuficiência hepática aguda nos Estados Unidos, sendo responsável por quase 50% dos casos e 10% dos casos de hepatite aguda. Outras etiologias da lesão hepática aguda incluem etiologias virais, auto-imunes, metabólicas e isquêmicas. Quando a lesão hepática aguda progride para insuficiência hepática fulminante, está associada a alta mortalidade . Portanto, o reconhecimento imediato da etiologia subjacente e o início do tratamento são de suma importância. Medicamentos como acetaminofen, antiepilépticos e antibióticos são causas bem conhecidas do DILI; entretanto, milhares de medicamentos, ervas e toxinas podem causar lesão hepática idiossincrática. Relatamos o primeiro caso de lesão hepática induzida por difenidramina sem uso concomitante de acetaminofeno.
2. Caso
Um homem de 28 anos com história de translocação cromossômica 13/14 e sem doença hepática prévia apresentada ao hospital com queixa de febres, emese não sanguínea e urina escura. A história revelou ingestão de difenidramina 400 mg por noite, tomada por insônia, nos 4 meses anteriores; a medicação foi inspecionada no hospital e confirmou não conter acetaminofeno. Ele negou o uso de compostos herbais, suplementos, chás e qualquer outra medicação. O paciente endossou o consumo de álcool raro e o uso de cocaína intranasal rara em um passado distante. O histórico familiar foi notável por possível doença hepática induzida por estatinas e angioedema hereditário.
Sinais vitais na apresentação estavam dentro dos limites da normalidade. O exame físico revelou conjuntiva ictérica, fígado 15 cm palpável 3 cm abaixo da margem costal direita, baço não palpável, mentação normal e exame neurológico sem asterixia. Estudos laboratoriais iniciais revelaram aspartato aminotransferase (AST) 10.425 UI/L, alanina aminotransferase (ALT) 2.471 UI/L, fosfatase alcalina (ALP) 65 UI/L, bilirrubina total 2,7 mg/dL (direta 1,4 mg/dL), INR 2,6, e nível de hemoglobina de 12,7 g/dL; os demais estudos laboratoriais foram normais, incluindo creatinina, glicemia e lactato. Foram solicitadas consultas de Hepatologia e Toxicologia, e iniciada a N-acetilcisteína empírica intravenosa (NAC). No segundo dia, suas transaminases e coagulopatia pioraram, com AST 20.176 IU/L, ALT 5.076 IU/L, e INR 3,1 (Figuras 1(a), 1(b), e 1(c)). O paciente não apresentou sinais de encefalopatia hepática, mas foi transferido para a unidade de terapia intensiva para monitoramento mais próximo. Ao terceiro dia de tratamento da CNA, as transaminases começaram a melhorar. Uma avaliação completa das causas de lesão hepática aguda, incluindo hepatite viral (hepatite A, B, C, e E), exercícios para outros vírus (incluindo EBV, CMV, HHV-6, e HIV), exercícios autoimunes (ANA, ASMA, AMA, A1AT, IgG, e LTK Ab), testes metabólicos (ceruloplasmina, Cobre de urina 24 horas, exame oftalmológico para Keyser-Fleischer rings, ressonância magnética cerebral para avaliação da degeneração lenticular e estudos do ferro), toxicologia da urina e SPEP/UPEP, foram todos normais e não revelaram uma etiologia alternativa da lesão hepática aguda do paciente. A ultrassonografia abdominal demonstrou um fígado de 17,4 cm de contorno liso e ecogenicidade normal com vasculatura hepática e portal pérvias. Foi submetido a biópsia transjugular que revelou necrose centrilobular e em ponte acompanhada de inflamação portal e lobular, favorecendo lesão hepática induzida por drogas (Figuras 2(a) e 2(b)). A coloração da rodanina para análise do cobre e a análise quantitativa do cobre foram ambas negativas, descartando a doença de Wilson. A coloração de ferro não foi consistente com hemocromatose. O paciente acabou se recuperando completamente da lesão hepática aguda e recebeu alta em casa. No seguimento ambulatorial de 6 meses, o paciente estava assintomático e relatou sentir-se bem, e os testes de função hepática repetidos não mostraram qualquer evidência de lesão hepática.
(a)
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(a) Amostra de biópsia hepática com ampliação de 100x
(b) Amostra de biópsia hepática com ampliação de 400x
(a) Amostra de biópsia hepática com ampliação de 100x
(b) Amostra de biópsia hepática com ampliação de 400x
3. Discussão
Lesão hepática aguda pode ser atribuída a uma ampla gama de causas, sendo as etiologias viral e medicamentosa as mais comuns em adultos. Nos Estados Unidos, a toxicidade da acetaminofena e a reação idiossincrática às drogas são as principais causas de insuficiência hepática aguda, enquanto a hepatite viral é a principal causa na Ásia e na Europa .
Lesão hepática induzida por drogas continua sendo um dos diagnósticos mais desafiadores a fazer, mas deve ser considerado no diagnóstico diferencial de qualquer lesão hepática . Os pacientes devem ser avaliados cuidadosamente para excluir outras causas de doença hepática, incluindo hepatite viral (hepatite A, B, C e E), EBV, CMV, HHV-6, hepatite auto-imune e doença de Wilson, se a idade for inferior a 40 anos. Os agentes ofensivos podem incluir medicamentos de prescrição e de venda livre, como antibióticos (nitrofurantoína, isoniazida e trimetoprim/sulfametoxazol), imunomoduladores (como infliximab), analgésicos (especialmente os que contêm acetaminofeno), antineoplásicos, antiepilépticos e estatinas . Além disso, o DILI pode resultar de ingestão de ervas ou suplementos dietéticos . Manifestações de lesão hepática podem variar desde a elevação assintomática da transaminase e/ou icterícia (dependendo de um padrão de lesão hepatocelular ou colestática, resp.) até o desenvolvimento de insuficiência hepática aguda marcada por encefalopatia e disfunção sintética .
Lesão hepática induzida por drogas pode ser dividida em duas classes de hepatotoxicidade relacionada a medicamentos: intrínseca e idiossincrática. A primeira, que inclui acetaminofeno, é frequentemente dependente da dose com lesão hepática previsível em doses hepatotóxicas. O DILI idiossincrático não é dose-dependente e, portanto, é mais difícil de prever. Acredita-se que ele afeta principalmente indivíduos com suscetibilidade ou predisposição subjacente e, portanto, pode ter latência variável .
No caso apresentado, foram consideradas e excluídas múltiplas etiologias para a lesão hepática. A biópsia hepática foi consistente com o DILI e após a apuração de um exaustivo histórico de mediação, a difenidramina foi identificada como o único culpado possível. Embora existam relatos de difenidramina e acetaminofeno causando lesão hepática quando ingeridos juntos, não há casos anteriores na literatura de difenidramina causando apenas DILI. Embora considerado como tendo efeitos hepatotóxicos mínimos ou nulos, este caso sugere que a difenidramina pode ser hepatotóxica em altas doses com uso crônico (já que o paciente vinha tomando pelo menos 400 mg por dia há mais de quatro meses). Tem sido relatado que compostos com mais de 50% de metabolismo hepático administrados em doses superiores a 50 mg/dia apresentavam maior risco de hepatotoxicidade. A difenidramina é submetida a um metabolismo extensivo de primeira passagem, em que 50-60% da medicação ingerida é metabolizada pelo fígado antes de atingir a circulação sistêmica. Quase toda a droga disponível é metabolizada pelo fígado em 24-48 horas, aumentando assim o risco de lesão hepática. Não está claro se uma predisposição para hepatotoxicidade estava presente neste paciente, dada a sua história de uma translocação cromossômica equilibrada. No entanto, certas predisposições genéticas têm sido notadas para desempenhar um papel de risco para o DILI. Por exemplo, os genótipos HLA-1 e HLA-II demonstraram conferir uma susceptibilidade aumentada ao DILI para pacientes que tomam amoxicilina-clavulanato .
Em resumo, apresentamos um caso de lesão hepática induzida por difenidramina, sem o uso concomitante de acetaminofeno. Embora não se tenha pensado anteriormente em causar lesão hepática, este caso destaca que qualquer medicação metabolizada pelo fígado tem potencial para levar à lesão hepática quando ingerida em doses altas o suficiente e por tempo suficiente em indivíduos suscetíveis.
Consentimento
Foi obtido consentimento para publicação dos detalhes do caso, incluindo imagens.
Interesses concorrentes
Não há apoio financeiro ou interesses concorrentes.
Contribuições dos autores
Yunseok Namn é o autor principal do manuscrito e garante do artigo; Yecheskel Schneider é o 2º autor do manuscrito; Isabelle H. Cui alcançou e analisou o slide histológico; Arun Jesudian é o conselheiro.