Por Maureen Carroll, DVM, DACVIM
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Cobalamina, ou vitamina B12, é uma vitamina solúvel em água que é um cofactor essencial para muitos sistemas enzimáticos em humanos e animais. Os animais são incapazes de sintetizar a cobalamina e são dependentes de fontes nutricionais. A deficiência desta vitamina muito importante é comum, e só ocorre quando o paciente sofre de má absorção gastrointestinal (GI). A cobalamina é um cofactor essencial para certos sistemas enzimáticos, síntese de ácidos nucleicos, metabolismo de aminoácidos e hematopoiese. O fator intrínseco é necessário para absorção da cobalamina no íleo.
Metabolbismo da cobalamina:
As cobalamina só é adquirida a partir da ingestão dietética, uma vez ingerida, é ligada à haptocorrina da proteína transportadora, e é posteriormente entregue ao intestino delgado para absorção.
A cobalamina livre é liberada no intestino delgado e ligada ao fator intrínseco (FI), uma glicoproteína produzida pelas células parietais do estômago (humanos/cães) e pâncreas (cães, e exclusivamente para gatos). O complexo Cobalamina – IF é absorvido pelos receptores no íleo a meio do jejuno em cães, e em gatos (e humanos) apenas no íleo. Este receptor de membrana é chamado receptor Cubam, e é composto por duas subunidades de proteínas: uma é a subunidade cubilina (CUBN) e a outra é a subunidade amnionless (AMN). Uma vez ligado a estas subunidades receptoras, ocorre a endocitose e a cobalamina é absorvida pela célula.
As duas mais importantes reações intracelulares envolvendo a cobalamina estão representadas no diagrama abaixo: Uma é a conversão de metilmalonil- CoA em succinil CoA, que ocorre na mitocôndria. A segunda é a re-metilação da homocisteína à metionina, que ocorre no citoplasma.
Defeitos no receptor Cubam e suas subunidades associadas, ou defeitos no metabolismo intracelular da cobalamina também podem resultar em má absorção e deficiência.
Condições associadas à deficiência de cobalamina
Defeitos genéticos foram identificados em muitas raças de cães, incluindo Beagles, Border Collies, Shar Pei’s, Giant Schnauzers e Australian Shepards. Por exemplo, o defeito nos Beagles e nos Border Collies: 2 mutações independentes no gene do Cubilin. Os Shar Peis congênitos sofrem de um defeito no metabolismo intracelular da cobalamina. Os Schnauzers gigantes têm um defeito no gene AMN. Em humanos, a Síndrome de Imerslund-Gräsbeck (IGS) é um defeito tanto na subunidade gene-cubilina quanto na AMN. Defeitos congênitos relacionados à raça no metabolismo da cobalamina não foram identificados em gatos.
A deficiência de cobalamina é observada com várias doenças, inclusive: Doença inflamatória intestinal, linfoma gastrointestinal, disbiose intestinal, insuficiência pancreática exócrina, síndrome do intestino curto, pancreatite, assim como em casos de gastrinoma, pois pode afetar a secreção gástrica e pancreática de fator intrínseco.
Sinais clínicos de deficiência de cobalamina:
A deficiência de cobalamina em humanos pode resultar em insucesso de desenvolvimento, anemia perniciosa (normocítica/não regenerativa), proteinúria e danos neurológicos (lactentes humanos). Em cães, a deficiência congênita de cobalamina pode resultar em anormalidades clínicas, incluindo falha em se desenvolver, mau estado corporal, perda de peso, incapacidade de ganhar peso, cachexia, letargia, fraqueza, anorexia, diarréia, vômitos, disfagia, ulcerações orais, anormalidades hematopoiéticas (anemia não regenerativa, neutropenia), e proteinura. Os sintomas podem ocorrer entre 6-12 semanas de idade, com casos sendo identificados clinicamente em pacientes de até 3-4 anos de idade.
Em Border Collies há relatos de casos descrevendo disfunção hepática congênita, que responde histologicamente à suplementação de cobalamina uma vez identificada a deficiência. A hiper-homocisteinemia (ver diagrama) pode causar lesão hepática em camundongos por estresse oxidativo, estresse reticulum endoplasmático e ativação de fatores pró-inflamatórios. Em estados inflamatórios crônicos as células estreladas produzem colágeno, que é depositado como uma delicada rede de reticulina no espaço de Disse durante a lesão hepática crônica. Isto pode resultar em infiltração inflamatória das células e sinais de hepatite e fibrose potencialmente leve.
As formas adquiridas de deficiência de cobalamina geralmente apresentam sintomas gastrointestinais; as discrasias sanguíneas são incomuns. Sintomas neurológicos são ocasionalmente relatados (cegueira em gatos), mas são incomuns.
Diagnóstico de deficiência de cobalamina:
Existem múltiplos métodos para diagnosticar a deficiência de cobalamina, desde a simples medição de um nível sérico de cobalamina, até a administração sérica de homocisteína e ácido metilmalônico (MMA), bem como a administração dos níveis de urina de MMA. Em Shar Peis, devido à natureza do defeito genético, estes cães não só são deficientes em cobalamina como podem ter níveis 10x mais altos de ácido metilmalônico sérico do que outros cães/raças com deficiência de cobalamina (mais uma vez consulte o diagrama/percurso mitocondrial). Em gatos, as elevações nas concentrações séricas de ácido metilmalônico na verdade refletem mais precisamente a deficiência de cobalamina do que a medição da própria cobalamina. Portanto, em gatos que se pode suspeitar de deficiência de cobalamina, com uma cobalamina medindo dentro da faixa de referência, a execução de um nível de MMA pode ser um diagnóstico para a deficiência. A incidência da deficiência de cobalamina em gatos com linfoma gastrointestinal é maior do que em gatos com doença inflamatória intestinal.
Tratamento
O tratamento da deficiência de cobalamina é muito simples, e pode ser tentado como uma terapia única, ou em conjunto com o tratamento para o processo da doença subjacente. Já tive certos pacientes caninos que responderam à suplementação de cobalamina sozinhos e resolveram os sintomas subjacentes associados à enteropatia. Também está bem estabelecido que gatos hipocobalamínicos com linfoma IBD ou GI têm respostas superiores à terapia médica para o processo da doença quando a suplementação de cobalamina faz parte do regime de tratamento.
Vias subcutâneas e orais têm sido publicadas, a via identificada com base na patologia do paciente. Por exemplo, pacientes com síndrome do intestino curto, especialmente se o íleo estiver comprometido, exigiriam injeções subcutâneas de B12, já que a área de absorção de B12 ocorre principalmente no Ileum. Para outros pacientes, um artigo recente foi publicado examinando a suplementação oral de B12 em cães com enteropatias crônicas, e descobriu que níveis normais podem ser alcançados com esta via de administração. A experiência tem mostrado que gatos com cobalamina oral podem alcançar níveis séricos normais ao longo do tempo.
Cães
Dosagem oral: com um peso corporal de 1-10 kg recebido ¼ de um comprimido de 1 mg diariamente; 10-20 kg ½ de um comprimido de 1 mg diariamente, >20 kg recebido 1 comprimido diariamente.
Dosagem subcutânea:
Dosagem subcutânea: 250- 1200 µg uma vez por semana durante 6 semanas, depois mensalmente com base nos níveis de cobalamina de acompanhamento
Cats:
Oral dosing: 1/8 a ¼ de um comprimido de 1 mg diariamente
250 µg subcutaneamente uma vez por semana durante 6 semanas, depois mensalmente com base em testes de seguimento.
Sumário:
Deve-se suspeitar de deficiência de cobalamina em cães e gatos e testá-la em todos os pacientes com histórico de enteropatia, doença pancreática e doença hepática em gatos. Cães jovens, especialmente os das raças descritas acima, devem ser testados para deficiência congênita de cobalamina se forem identificados sintomas inexplicáveis de IG, hematológicos, hepáticos, renais ou insuficiência hepática.
Testes genéticos estão disponíveis para os Border Collies, Beagles, Australian Shepherds e Giant Schnauzers. As organizações que aceitam amostras para testes incluem Paw Print Genetics, Genomia, PennGen e Laboklin.
A suplementação é muito simples, e na maioria dos casos pode resultar em níveis séricos normais ao longo do tempo.
Para mais informações, por favor contacte o Serviço de Medicina Interna da Angell através do número 617-541-5186 ou [email protected].
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