‘Center Stage,’ ‘Drumline,’ ‘Pirates of the Caribbean’
Efter en gæsteplads i Law & Order fik Saldana sin debut som filmskuespiller med dansedramaet Center Stage, hvor hun portrætterede en gruppe balletstuderende, der trænede på et akademi. Hun snuppede derefter biroller i de følgende år i en række forskellige film. Efter at have været med i teenage-komedien Get Over It!, Britney Spears-filmen Crossroads og hiphop-thrilleren Snipes, spillede Saldana kaptajnen for et dansehold i filmen Drumline fra 2002. I 2003 optrådte hun så i Pirates of the Caribbean: The Curse of the Black Pearl som Anamaria, en tidligere elskerinde til Jack Sparrow (Johnny Depp), der giver ham en røvfuld for hans slyngelagtige opførsel. I 2004 optrådte hun i dramaet The Terminal med Tom Hanks samt i Haven.
‘Guess Who’
I midten af 2000’erne fortsatte Saldana med at spille med i en række ensemblefilm, både kommercielle og indie-film, og hun optrådte på tv med roller i Law & Order: Special Victims Unit og Six Degrees. I 2005 spillede hun hovedrollen i Guess Who, en komisk opdatering af Sidney Poitiers og Spencer Tracy-klassikeren Guess Who’s Coming to Dinner; den nyere version byttede om på de racemæssige roller fra originalen, med Bernie Mac som Saldanas forsigtige afroamerikanske far og Ashton Kutcher som hendes belemrede hvide forlovede. Hun var også senere med i thrilleren Vantage Point fra 2008.
‘Star Trek’ og ‘Avatar’
Året 2009 var et blockbusterår for Saldanas karriere. Efter thrilleren The Skeptic spillede Saldana hovedrollen i instruktøren J.J. Abrams’ genindspilning af Star Trek, hvor hun spillede kommunikationsofficer Uhura. I december 2009 spillede hun hovedrollen som Neytiri, en fremmed kriger, i 3D sci-fi-eposet Avatar, som blev verdens mest indtjenende film. Instruktør James Cameron brugte performance capture-teknologi til at skabe Saldanas computergenererede karakter, der blev styret af hendes kropsbevægelser og ansigtsudtryk i et studie. Saldana brugte måneder på at træne til den atletiske rolle og begyndte at ride, skyde med bue og dyrke wushu-kampsport.
Det følgende år spillede Saldana hovedrollen i den komiske genindspilning Death at a Funeral med Chris Rock og Martin Lawrence samt i to actionfilm – The Losers og Takers – og den komiske Burning Palms. I 2011 fik hun den eneste hovedrolle i Colombiana, hvor Saldana spillede en lejemorder, der er ude på at hævne mordet på sine forældre.
‘Guardians of the Galaxy’
I 2012 spillede hun hovedrollen i The Words, en tilbagevenden til et seriøst drama for skuespillerinden, der handler om en forfatter, der kæmper, portrætteret af Cooper, og som plagierer en anden persons værk. Hun var også med til at instruere episoder til The Rope, en webserie udviklet af Vin Diesel om dørmænd og nattelivets verden.
Saldana vendte tilbage til Star Trek-franchisen med efterfølgeren Into Darkness fra 2013. Og året efter tilføjede hun tegneseriehelten til sin liste af roller, idet hun portrætterede den grønhudede snigmorder Gamora i Marvels veloptagede Guardians of the Galaxy, som slog august måneds indenlandske kasserekorderekorder for debutindtægter. I projektet medvirkede bl.a. Diesel og Cooper i hovedrollerne. I 2017 vendte Saldana tilbage til sin Guardians-rolle i efterfølgeren Guardians of the Galaxy Vol. 2.
‘Nina’
I 2016 spillede Saldana hovedrollen som jazzmusikeren Nina Simone i biograffilmen Nina til stor polemik. Ikke alene protesterede Simones familie mod Saldanas rollebesætning, men kritikere var også forargede over Saldanas “blackface-præstation” (hun bar mørkere foundation) og konventionelle gode udseende, som de mente ikke afspejlede musikerens erfaring som sort kvinde.
‘Star Trek Beyond’ og ‘Avengers’
Efter at have medvirket i Star Trek-fortsættelsen Star Trek Beyond (2016) og Live By Night (2016) gentog Saldana sin Guardians-rolle som en del af et stjernespækket ensemble af superhelte i Marvels Avengers: Infinity War i 2018 og Avengers: Endgame i 2019.