Fra flodbredden ved Georgetown stiger Wisconsin Avenue stejlt mod nord gennem det nordvestlige D.C. (se billedet ovenfor) langs to kørebaner, hvor parkerede køretøjer konstant fylder begge kantbaner. Avenue passerer derefter gennem kvartererne Glover Park, Cathedral Heights (ved siden af Washington National Cathedral), Cleveland Park, Tenleytown og Friendship Heights med sine mange sendetårne. I Friendship Heights krydser Wisconsin Avenue Western Avenue (som udgør en stor del af den nordvestlige grænse til Washington, D.C.) og krydser derefter ind i Montgomery County, Maryland. I Maryland er vejen også alternativt kendt som Maryland Route 355. Da Wisconsin Avenue passerer gennem Bethesda, udgør den en af hovedgaderne i centrumområdet.
Nord for Bethesda centrum, ved krydset med Glenbrook Parkway, skifter den navn til “Rockville Pike”. Rockville Pike løber langs National Institutes of Health campus, United States National Library of Medicine og National Naval Medical Center og har et ufuldstændigt sammenfletningspunkt med Capital Beltway ved afkørsel 34. Pike løber derefter gennem North Bethesda ind i Rockville, som er amtsbyen i Montgomery County. Denne del af Rockville Pike er hjemsted for mange strip malls, samt White Flint Mall, og er berygtet for sine trafikpropper.
Nær centrum af Rockville skifter navnet til “Hungerford Drive” for en kort stund. I udkanten af Rockville skifter navnet til “Frederick Road”. I byen Gaithersburg er vejen dog kendt som South Frederick Avenue syd for Diamond Avenue i centrum og North Frederick Avenue nord for Diamond Avenue. Når man forlader Gaithersburgs bygrænse, vender navnet tilbage til Frederick Road, som fortsætter gennem de ikke-indlemmede samfund Germantown og Clarksburg, begge forstæder i hastig udvikling. Når vejen kommer ind i Frederick County og det ikke-indlemmede samfund Urbana, er den kendt som “Urbana Pike”. Den ender ved U.S. Highway 15, lige nord for byen Frederick, som er amtsbyen. I centrum af Frederick er vejen kendt som “Market Street”.