Ordet virus opstod i 1599 og betød oprindeligt “gift”.
En meget tidlig form for vaccination, kendt som variolation, blev udviklet for flere tusinde år siden i Kina. Den bestod i at anvende materialer fra kopperpatienter med henblik på at vaccinere andre. I 1717 observerede Lady Mary Wortley Montagu denne praksis i Istanbul og forsøgte at popularisere den i Storbritannien, men stødte på betydelig modstand. I 1796 udviklede Edward Jenner en langt mere sikker metode, hvor han brugte kopper til at vaccinere en ung dreng mod kopper, og denne praksis blev udbredt. Vaccinationer mod andre virussygdomme fulgte, herunder Louis Pasteurs vellykkede rabiesvaccination i 1886. Disse forskere var dog ikke klar over virussernes natur.
I 1892 brugte den russiske biolog Dmitry Ivanovsky et Chamberland-filter til at forsøge at isolere de bakterier, der forårsagede tobaksmosaiksyge. Hans eksperimenter viste, at knuste bladekstrakter fra inficerede tobaksplanter forblev smitsomme efter filtrering. Ivanovsky rapporterede, at en bakterie muligvis producerede et meget lille smitstof eller toksin, der kunne passere filteret.
I 1898 gentog Martinus Beijerinck Ivanovskys arbejde, men gik videre og sendte det “filtrerbare middel” fra plante til plante, fandt, at virkningen ikke blev forringet, og konkluderede, at det var smitsomt – replikerende i værten – og således ikke blot et toksin. Han kaldte det contagium vivum fluidum. Spørgsmålet om, hvorvidt agenset var en “levende væske” eller en partikel, var dog stadig åbent.
I 1903 blev det for første gang antydet, at transduktion ved hjælp af virus kunne forårsage kræft. I 1908 viste Bang og Ellerman, at en filtrerbar virus kunne overføre kyllingeleukæmi, data, der stort set blev ignoreret indtil 1930’erne, hvor leukæmi blev betragtet som kræftsygdom. I 1911 rapporterede Peyton Rous om overførsel af kyllingesarkom, en solid tumor, med en virus, og Rous blev således “far til tumorvirologien”. Virussen blev senere kaldt Rous sarcoma virus 1 og blev forstået som et retrovirus. Flere andre kræftfremkaldende retrovirus er siden blevet beskrevet.
Eksistensen af virus, der inficerer bakterier (bakteriofager), blev først anerkendt af Frederick Twort i 1911 og uafhængigt heraf af Félix d’Herelle i 1917. Da bakterier let kunne dyrkes i kultur, førte dette til en eksplosion i virologiforskningen.
Årsagen til den ødelæggende spanske influenzapandemi i 1918 var i begyndelsen uklar. I slutningen af 1918 viste franske forskere, at en “filterpassende virus” kunne overføre sygdommen til mennesker og dyr, hvilket opfyldte Kochs postulater.
I 1926 blev det vist, at skarlagensfeber skyldes en bakterie, der er inficeret af en bestemt bakteriofag.
Mens plantevirus og bakteriofager kan dyrkes forholdsvis let, kræver dyrevirus normalt et levende værtsdyr, hvilket komplicerer deres undersøgelse enormt meget. I 1931 blev det vist, at influenzavirus kunne dyrkes i befrugtede hønseæg, en metode, der stadig anvendes den dag i dag til fremstilling af vacciner. I 1937 lykkedes det Max Theiler at dyrke gul febervirus i hønseæg og fremstille en vaccine fra en svækket virusstamme; denne vaccine reddede millioner af liv og anvendes stadig i dag.
Max Delbrück, en vigtig forsker inden for bakteriofager, beskrev i 1937 en viruss grundlæggende “livscyklus”: i stedet for at “vokse” samles en viruspartikel i ét trin af sine bestanddele; til sidst forlader den værtscellen for at inficere andre celler. Hershey-Chase-forsøget i 1952 viste, at kun DNA og ikke protein trænger ind i en bakteriecelle ved infektion med bakteriofagen T2. Transduktion af bakterier med bakteriofager blev første gang beskrevet samme år.
I 1949 rapporterede John F. Enders, Thomas Weller og Frederick Robbins om vækst af poliovirus i dyrkede menneskelige embryonale celler, hvilket var det første væsentlige eksempel på et animalsk virus, der er dyrket uden for dyr eller kyllingeæg. Dette arbejde hjalp Jonas Salk med at udlede en poliovaccine fra deaktiverede poliovirus; denne vaccine viste sig at være effektiv i 1955.
Den første virus, der kunne krystalliseres, og hvis struktur derfor kunne belyses i detaljer, var tobaksmosaikvirus (TMV), den virus, som tidligere var blevet undersøgt af Ivanovski og Beijerink. I 1935 opnåede Wendell Stanley at krystallisere det med henblik på elektronmikroskopi og viste, at det forbliver aktivt selv efter krystalliseringen. Bernal og Fankuchen fik i 1941 klare røntgendiffraktionsbilleder af den krystalliserede virus. På grundlag af sådanne billeder foreslog Rosalind Franklin den fuldstændige struktur af tobaksmosaikvirus i 1955. Ligeledes i 1955 viste Heinz Fraenkel-Conrat og Robley Williams, at renset TMV RNA og dets capsid (kappe)protein kan samle sig selv til funktionelle virioner, hvilket tyder på, at denne samle-mekanisme også anvendes inden for værtscellen, som Delbrück tidligere havde foreslået.
I 1963 blev hepatitis B-virus opdaget af Baruch Blumberg, som efterfølgende udviklede en hepatitis B-vaccine.
I 1965 beskrev Howard Temin det første retrovirus: et virus, hvis RNA-genom blev omvendt transskriberet til komplementært DNA (cDNA), der derefter blev integreret i værtens genom og udtrykt fra denne skabelon. Det virale enzym reverse transkriptase, som sammen med integrase er et karakteristisk træk ved retrovirus, blev først beskrevet i 1970 uafhængigt af Howard Temin og David Baltimore. Det første retrovirus, der inficerede mennesker, blev identificeret af Robert Gallo i 1974. Senere fandt man ud af, at reverse transkriptase ikke er specifik for retrovirus; retrotransposoner, der koder for reverse transkriptase, findes hyppigt i genomerne hos alle eukaryoter. Ti til fyrre procent af det menneskelige genom stammer fra sådanne retrotransposoner.
I 1975 blev onkovirers funktion afklaret betydeligt. Indtil da troede man, at disse virus bar på bestemte gener kaldet onkogener, som, når de blev indsat i værtens genom, ville forårsage kræft. Michael Bishop og Harold Varmus viste, at onkogenet fra Rous sarkomavirus i virkeligheden ikke er specifikt for viruset, men findes i genomet hos sunde dyr af mange arter. Oncoviruset kan aktivere dette allerede eksisterende godartede proto-onkogen og gøre det til et ægte oncogen, der forårsager kræft.
I 1976 blev det første registrerede udbrud af ebolavirus, en meget dødelig viralt overført sygdom, registreret.
I 1977 lykkedes det Frederick Sanger at foretage den første komplette sekventering af genomet af en organisme, bakteriofagen Phi X 174. Samme år viste Richard Roberts og Phillip Sharp uafhængigt af hinanden, at generne i adenovirus indeholder introner og derfor kræver gensplejsning. Senere blev det indset, at næsten alle gener i eukaryoter også har introner.
En verdensomspændende vaccinationskampagne under ledelse af FN’s Verdenssundhedsorganisation resulterede i udryddelse af kopper i 1979.
I 1982 opdagede Stanley Prusiner prioner og viste, at de forårsager scrapie.
De første tilfælde af AIDS blev rapporteret i 1981, og HIV, det retrovirus, der forårsager sygdommen, blev identificeret i 1983 af Luc Montagnier, Françoise Barré-Sinoussi og Robert Gallo. Der blev udviklet test til påvisning af HIV-infektion ved at påvise tilstedeværelsen af HIV-antistoffer. Den efterfølgende enorme forskningsindsats gjorde HIV til den bedst undersøgte virus. Human Herpes Virus 8, der er årsag til Kaposi-sarkomet, som ofte ses hos aids-patienter, blev identificeret i 1994. Der blev udviklet flere antiretrovirale lægemidler i slutningen af 1990’erne, hvilket reducerede aids-dødeligheden drastisk i de udviklede lande. Den nuværende behandling af hiv omfatter et væld af forskellige lægemidler, der tilsammen kaldes højaktiv antiretroviral terapi (HAART). HAART angriber mange forskellige aspekter af hiv-virussen og reducerer effektivt dens virkninger til under detektionsgrænsen. Når administrationen af HAART afbrydes, vil hiv imidlertid komme tilbage igen. Dette skyldes, at HAART ikke angriber latent inficerede hiv-celler, som kan reaktiveres.
Hepatitis C-virus blev identificeret ved hjælp af nye molekylære kloningsteknikker i 1987, hvilket førte til screeningstest, der drastisk reducerede forekomsten af hepatitis efter transfusion.
De første forsøg på genterapi med virale vektorer begyndte i begyndelsen af 1980’erne, da der blev udviklet retrovirus, som kunne indsætte et fremmed gen i værtens genom. De indeholdt det fremmede gen, men indeholdt ikke det virale genom og kunne derfor ikke reproducere sig selv. Forsøg på mus blev efterfulgt af forsøg på mennesker, der begyndte i 1989. De første undersøgelser på mennesker forsøgte at korrigere den genetiske sygdom svær kombineret immundefekt (SCID), men den kliniske succes var begrænset. I perioden fra 1990 til 1995 blev genterapi forsøgt på flere andre sygdomme og med forskellige virale vektorer, men det blev klart, at de oprindeligt høje forventninger var overvurderede. I 1999 skete endnu et tilbageslag, da den 18-årige Jesse Gelsinger døde under et forsøg med genterapi. Han fik en alvorlig immunreaktion efter at have fået en adenovirusvektor. I 2000 blev der rapporteret om succes med genterapi af to tilfælde af X-linked SCID.
I 2002 blev det rapporteret, at poliovirus var blevet syntetisk sammensat i laboratoriet, hvilket var den første syntetiske organisme. Det tog ca. to år at samle det 7741 baser store genom fra bunden med udgangspunkt i virusets offentliggjorte RNA-sekvens. I 2003 blev der vist en hurtigere metode til at samle bakteriofagen Phi X 174’s genom på 5386 baser på to uger.
Den gigantiske mimivirus, der på en vis måde er et mellemprodukt mellem små prokaryoter og almindelige vira, blev beskrevet i 2003 og sekventeret i 2004.
Den stamme af influenza A-virus subtype H1N1, der dræbte op mod 50 millioner mennesker under den spanske influenzapandemi i 1918, blev rekonstrueret i 2005. Sekvensoplysninger blev samlet fra bevarede vævsprøver fra influenzaofre; der blev derefter syntetiseret levedygtigt virus ud fra denne sekvens. Influenzapandemien i 2009 involverede en anden stamme af influenza A H1N1, almindeligvis kendt som “svineinfluenza”.
I 1985 havde Harald zur Hausen vist, at to stammer af humant papillomavirus (HPV) er årsag til de fleste tilfælde af livmoderhalskræft. To vacciner, der beskytter mod disse stammer, blev frigivet i 2006.
I 2006 og 2007 blev det rapporteret, at introduktion af et lille antal specifikke transkriptionsfaktorgener i normale hudceller fra mus eller mennesker kan forvandle disse celler til pluripotente stamceller, såkaldte inducerede pluripotente stamceller. Teknikken anvender modificerede retrovirus til at omdanne cellerne; dette er et potentielt problem for human terapi, da disse virus integrerer deres gener på et tilfældigt sted i værtens genom, hvilket kan afbryde andre gener og potentielt forårsage kræft.
I 2008 blev Sputnik-virofagen beskrevet, den første kendte virofage: den bruger maskineriet fra en hjælpevirus til at reproducere sig og hæmmer reproduktionen af denne hjælpevirus. Sputnik reproducerer sig i amøber, der er inficeret med mamavirus, en slægtning til ovennævnte mimivirus og det største hidtil kendte virus.
Et endogent retrovirus (ERV) er et viralt element i genomet, der stammer fra et retrovirus, hvis genom er blevet inkorporeret i kimlinjen i en organismes genom og derfor kopieres ved hver reproduktion af denne organisme. Det anslås, at ca. 9 % af det menneskelige genom stammer fra ERV’er. I 2015 blev det vist, at proteiner fra et ERV aktivt udtrykkes i 3 dage gamle menneskelige embryoner og synes at spille en rolle i den embryonale udvikling og beskytte embryoner mod infektion af andre vira.
Siden opfindelsen af Organ-on-a-chip i 2010’erne har den tekniske tilgang fundet anvendelse i studiet af mange sygdomme. Tilgangen er også blevet indført i virologi, og der er ved at blive udviklet chipmodeller. Som eksempler kan nævnes opfindelsen af influenzamodellen af Donald E. Ingber-gruppen, opfindelsen af modellen for ebola-virussygdom af Alireza Mashaghi-gruppen og opfindelsen af modellen for viral hepatitis af Marcus Dorner-gruppen. Organchipmetoden vil sandsynligvis erstatte dyremodeller inden for humanvirologi.