Lokale musikentusiaster åbnede stedet den 14. januar 1977. Navnet var inspireret af en kendt sang, “Tipitina”, af Professor Longhair, som også optrådte på stedet indtil sin død i 1980. Før Tipitina’s blev kaldt “Tipitina’s”, var stedet kendt som “The 501 Club” med henvisning til dets adresse (501 Napoleon Avenue). Tipitina’s er en af de mest kendte klubber i New Orleans. Selve bygningen blev opført i 1912, og før den blev til Tipitina’s, fungerede den som spillehal, gymnastiksal og bordel.
I de tidlige år havde den en saftbar, en restaurant og en bar. Den eneste rest af juicebaren er bananen i Tipitina’s logo. I begyndelsen af 1980’erne lå studierne for radiostationen WWOZ i en af lejlighederne ovenpå klubben. I den periode transmitterede WWOZ lejlighedsvis et Tipitina’s-show live ved bogstaveligt talt at sænke en mikrofon ned i klubben gennem et hul i gulvet. Tipitina’s lukkede i en periode under verdensudstillingen i 1984, hvor en stor del af den lokale musikscene blev trukket til spillestederne i og omkring udstillingen. Bygningen blev derefter ombygget for at fjerne lejlighederne ovenpå til fordel for et højere loft i musiklokalet nedenunder og genåbnede.
I 1998 åbnede Tipitina’s et andet sted på North Peters Street i det franske kvarter, som i en periode også var et regelmæssigt spillested for levende musik samt åbent for private arrangementer og fester, men som i øjeblikket er lukket. Ud over at drive disse spillesteder har Tipitina’s etableret Tipitina’s Foundation, en nonprofitorganisation til støtte for lokal musik og musikere. Tipitina’s Foundation’s hovedfokus er at levere musikinstrumenter og uniformer til New Orleans’ offentlige high school marching bands. Fonden har især været aktiv i støtten til de musikere, der blev ramt af orkanen Katrina.
I løbet af den årlige New Orleans Jazz & Heritage Festival-periode er Tipitina’s vært for en koncertrække med titlen “Fess Jazztival”, som er et ordspil på “Jazz Festival” og Professor Longhairs kælenavn, “Fess”.
I december 2018 blev Tipitina’s købt af medlemmerne af det New Orleans-baserede jamband Galactic fra Mary og Ronald von Kurnatowski, som havde ejet stedet siden 1997.