The Curious Story of Cerebral Salt Wasting

• vasopressin
• volumenregulering
• Inappropriate ADH Syndrome
• hyponatriæmi

Det har i mange år været kontroversielt, i hvilket omfang hyponatriæmi er et resultat af natriurese. Cerebral salt wasting (CSW) blev først foreslået i 1950 for at forklare den natriuresis og hyponatriæmi, der undertiden ledsager intrakranielle sygdomme. Efter den første kliniske beskrivelse af syndromet med uhensigtsmæssig sekretion af antidiuretisk hormon (SIADH) i 1957 antog man, at sådanne patienter udviklede hyponatriæmi på grund af ikke-osmotisk argininvasopressin (AVP)-sekretion med sekundær natriurese. Kliniske og eksperimentelle data tyder imidlertid på, at nogle patienter med intrakranielle sygdomme kan have en primær natriurese, der fører til ekstracellulær væske (ECF) og/eller intravaskulær væske (IVF) volumenkontraktion (1,2) med forhøjede plasma-AVP-niveauer, der fysiologisk set er passende for hypovolæmi. Det, der har udviklet sig siden beskrivelsen af CSW for over et halvt århundrede siden, er ikke så meget den kliniske definition af denne lidelse (selv om nogle foreslår, at dette syndrom også omfatter patienter uden cerebrale lidelser og foreslår at tilføje “renal salt wasting” til deskriptoren; dvs. CSW/RSW ), men mere vurderingen af dens kliniske hyppighed.

Tabel 1 illustrerer de meget forskellige prævalensrater af CSW, der er rapporteret i forbindelse med subarachnoidalblødning (SAH). Når prævalensen af en lidelse varierer fra 94 % til 0 % i lignende patientpopulationer, må man sætte spørgsmålstegn ved validiteten af de kriterier, der er anvendt til diagnosen. En analyse af disse serier viser, at hyppigheden af CSW som en primær årsag til hyponatriæmi er kritisk afhængig af de kriterier, der anvendes til at vurdere volumenstatus hos sådanne patienter, som varierer betydeligt i de rapporterede serier. Tidlige undersøgelser dokumenterede intravaskulær volumenudtømning ved hjælp af radioisotopfortyndingsteknikker (1,2), men senere undersøgelser anvendte mindre pålidelige kliniske kriterier – og alle metoder til estimering af ECF- og IVF-volumener har betydelige forbehold (Tabel 1). Modstandere hævder, at der ikke er tilstrækkelig dokumentation for hypovolæmi med igangværende natriurese, mens fortalere hævder, at foranstaltninger, der traditionelt er blevet anvendt til at estimere ECF/IVF-volumen, understøtter hypovolæmi i sådanne tilfælde. Selv om dette udgør en interessant akademisk kontrovers, demonstreres de praktiske konsekvenser af manglende anvendelse af strenge diagnostiske kriterier for CSW hos hyponatriæmiske patienter af følgende tilfælde.

En 55-årig mand gennemgik en transnasal endoskopisk resektion af et ikke-funktionelt hypofyseadenom. På postoperativ dag 2 faldt hans serum til 130 mmol/L på trods af fortsat volumenekspansion med isotonisk NaCl på 75 ml/h og stressdosis glukokortikoider. På den 3. postoperative dag var serumværdien 126 mmol/L, og patienten var somnolent. Urin osmolalitet var 626 mOsm/kg H2O, og urinen var 262 mmol/L. Patienten var klinisk euvolemisk med normalt blodtryk og BUN/kreatinin =12/0,8. CSW blev diagnosticeret på baggrund af den høje urin , og patienten blev startet på 3% NaCl på 35 ml/h plus NaCl-tabletter på 2 g hver 6. time foruden øget isotonisk NaCl til 125 ml/h. I løbet af de næste 10 timer faldt serummet yderligere til 123 mmol/L, og patienten blev dårligt reagerende, på trods af at han i alt havde fået 26,25 g NaCl (450 mmol Na+) i løbet af denne periode. Endokrinologien blev konsulteret, og diagnosen blev ændret til SIADH. Isotonisk NaCl og NaCl-tabletter blev afbrudt, og 3% NaCl blev øget til 70 ml/h. Efter 12 timer steg serumet til 130, og 3% NaCl blev erstattet med en væskerestriktion på 750 ml/d. På den 5. postoperative dag normaliseredes serum til 138 mmol/L, og patienten var vågen uden neurologiske underskud.

I denne patient førte en forkert diagnose af CSW til en behandling, der forværrede hyponatriæmi snarere end at korrigere den på grund af den fejlagtige antagelse, at en høj urin hos enhver hyponatriæmisk patient med en neurologisk læsion indikerer CSW.

I den igangværende debat om den sande prævalens af CSW mangler der iøjnefaldende nok omhyggeligt udførte prospektive undersøgelser, der kritisk vurderer årsagen til hyponatriæmi i neurologiske sygdomme. En nylig undersøgelse af Hannon et al. (7) tog fat på denne mangel ved at studere 100 konsekutive patienter med akut ikke-traumatisk aneurysmisk SAH med daglige vurderinger af klinisk ECF/IVF-volumenstatus af en enkelt erfaren kliniker sammen med seriemålinger af plasmakortisol, AVP og brain natriuretic peptide (BNP). Deres resultater viste den forventede høje forekomst af hyponatriæmi hos patienter med SAH (49 %); årsagen til hyponatriæmi kunne tilskrives SIADH i 71,4 % og akut glukokortikoidmangel i 8,2 %, med de resterende tilfælde forårsaget af ukorrekt intravenøs væskeadministration eller hypovolæmi. Ingen tilfælde opfyldte de historisk anerkendte kriterier for en diagnose af CSW (7). Denne undersøgelse indikerer, at CSW er en sjælden årsag til hyponatriæmi ved SAH og i analogi hermed sandsynligvis også ved andre intrakranielle lidelser.

Forståelse af CSW kræver viden om det fysiologiske grundlag for natriurese i forskellige sygdomstilstande. Den forkortede karakter af denne redaktionelle artikel udelukker en omfattende analyse af dette spørgsmål, men flere nøglepunkter fortjener at blive fremhævet.

1. Inkrementeret natriumudskillelse fra nyrerne er en kardinalmanifestation af SIADH, som er indlejret i kravene til diagnosen. Metaboliske balancestudier viste, at overskydende urinenatriumudskillelse og en negativ natriumbalance opstod under udviklingen af hyponatriæmi hos patienter med SIADH, men i sidste ende afspejlede urinenatriumudskillelsen det daglige natriumindtag. Patienterne synes at udvise nyrenatrium “spild”, fordi de fortsætter med at udskille natrium på trods af hyponatriæmi, men de har simpelthen opnået en ny stabil tilstand af neutral natriumbalance, om end ved en lavere serum . Den forhøjede urin hos de fleste patienter med intrakranielle lidelser skyldes normalt forudgående indgift af isotonisk saltvand for at forhindre vasospasmer, som hos denne patient. Begrænsning af hypotension hos patienter med risiko for cerebral iskæmi har skævvredet behandlingsregimer i retning af væskeoverskud.

2. Eksperimentelle undersøgelser af langvarig antidiuretisk hormoninduceret hyponatriæmi har indikeret, at en betydelig del af hyponatriæmien skyldes sekundært natriumtab snarere end vandretention. I disse modeller forværrede natriuresen imidlertid ikke hyponatriæmi, men tillod snarere volumenregulering af blod- og ECF/IVF-volumener (8).

3. Der findes rigelig præcedens for hyponatriæmi som følge af natriumtab med sekundær antidiurese ved Addisons sygdom, sekundært til aldosteronmangel, samt diuretikainduceret hyponatriæmi. Karakteristisk for disse lidelser er, at normalisering af ECF/IVF-volumen med isotoniske saltvandsinfusioner genopretter plasmaosmolaliteten til normale værdier ved at lukke for sekundær AVP-sekretion. Hvis hyponatriæmi hos patienter med CSW opstod via en lignende mekanisme, burde den også reagere på denne behandling; undersøgelser har imidlertid vist, at det ikke er tilfældet (9), som det var tilfældet hos denne patient. Få rapporterede tilfælde af CSW/RSW har vist korrektion af hyponatriæmi via akvaresis efter isotonisk saltvandsinfusion (10), men ikke i den grad, der typisk ses hos patienter med Addison-sygdom eller diuretikainduceret hyponatriæmi.

4. Foreslåede mekanismer for natriurese i CSW har omfattet øget atrialt natriuretisk peptid/BNP, nedsat sympatisk tone i nyrerne og undertrykt aldosteron på trods af ECF/IVF-volumendepletion, men der er hidtil ikke blevet påvist beviser, der entydigt implicerer nogen af disse mekanismer i CSW. Det skal bemærkes, at patienter med SIADH har forhøjede niveauer af atrialt natriuretisk peptid/BNP, der svarer til tilfælde af CSW. Undersøgelser, der viser gavnlige virkninger af fludrocortison hos hyponatremiske patienter med intrakranielle lidelser, citeres til støtte for undertrykt aktivitet af renin-angiotensin-aldosteron-systemet (11), men farmakologiske doser af mineralokortikoider vil forudsigeligt forårsage natriumretention selv i fravær af mineralokortikoidmangel.

5. Reneste undersøgelser foreslog, at manglende normalisering af fraktionel udskillelse af urat efter korrektion af hyponatriæmi identificerede patienter med underliggende RSW (12), men dette forbliver en hypotese, indtil prospektive undersøgelser i større grupper af patienter er udført. Desuden repræsenterer dette en post hoc-diagnose, der ikke hjælper klinikere med at bestemme passende behandling af hyponatriuresiske patienter.

Disse overvejelser rejser muligheden for, at hyponatriæmi med intrakranielle sygdomme kan repræsentere en blandet lidelse, hvor nogle patienter har både uhensigtsmæssig AVP-sekretion og overdreven natriurese; hvilken effekt der dominerer i den kliniske præsentation afhænger af deres relative intensitet og virkningerne af sideløbende behandlinger.

En fuldstændig diskussion af konsekvenserne af vores nuværende viden om natriurese for håndtering af hyponatriæmi hos patienter med intrakranielle sygdomme ligger uden for rammerne af denne lederartikel. Da størstedelen af hyponatriæmi i sådanne tilfælde skyldes SIADH, bør denne diagnose evalueres fuldt ud og behandles som sådan, medmindre patienten opfylder accepterede kriterier for en diagnose af CSW, herunder især kliniske beviser, der tyder på ECF/IVF-volumenudtømning (f.eks. hypotension, uforklarlig takykardi, lavt centralt venetryk, prærenal azotæmi, hæmokoncentration eller metabolisk alkalose) i tilstedeværelse af igangværende natriurese. Hvis der er usikkerhed om volumenstatus, kan et begrænset terapeutisk forsøg med isotonisk NaCl (1-2 L) hjælpe med at skelne mellem volumedepletion og SIADH. I mangel af et indledende positivt svar vil fortsat infusion af isotonisk saltvand imidlertid generelt ikke korrigere hyponatriæmi, og det kan forværre serumet hos nogle patienter, fordi det infunderede vand tilbageholdes, mens natriumet udskilles, en proces, der kaldes afsaltning, som det var tilfældet med denne patient.

Hvorfor er CSW en mærkelig historie? Hovedsageligt fordi der efter 7 årtier ikke er blevet påvist noget patofysiologisk grundlag for natriuresen af CSW. Hvad er fakta? Nogle rapporterede tilfælde synes at passe til en diagnose af CSW, og klinikere, der behandler patienter med hyponatriæmi, identificerer lejlighedsvis sådanne tilfælde. Hvad er fiktion? Troen på, at en høj procentdel af hyponatriæmi hos patienter med neurologiske lidelser skyldes CSW. Eksisterende evidensbaserede data støtter ikke denne opfattelse. Indtil der udføres flere prospektive undersøgelser af høj kvalitet i lighed med Hannon et al. (7), bør CSW derfor betragtes som en sjælden årsag til hyponatriæmi sammenlignet med den langt hyppigere SIADH.

• Copyright © 2020 by the American Society of Nephrology