Osmolalitet og Na+-koncentration
Det har længe været anerkendt, at tørst stimuleres af stigninger i den ekstracellulære koncentration af ikke-permeable osmolytter, såsom Na+, som forårsager osmotisk bevægelse af vand fra kroppens celler. Således øger hyperosmotiske opløsninger af glukose og urinstof ikke vandindtaget, men hypertoniske opløsninger af NaCl eller sorbitol gør det. Denne stigning i den effektive plasmaosmolalitet (pOsm) stimulerer cerebrale osmoreceptorer, der er placeret i det vaskulære organ i lamina terminalis (OVLT), en struktur i den basale forhjerne, som mangler en blod-hjerne-barriere og derfor let kan reagere på ændringer i pOsm. Faktisk stimulerer stigninger i pOsm på kun 1-2 % tørst hos dyr, og yderligere stigninger fremkalder proportionale stigninger i vandindtag. Tørst stimuleres, når projektioner fra OVLT aktiverer neuroner i det mediane præoptiske område i lamina terminalis ventral til den forreste kommissur, selv om det efterfølgende neurale kredsløb, der formidler tørst og drikkeadfærd, ikke er blevet bestemt. Andre projektioner fra OVLT til de paraventrikulære og supraoptiske kerner i hypothalamus stimulerer VP-sekretionen. Kirurgisk ødelæggelse af OVLT eliminerer både vanddrikkeri og neurohypofyseal VP-sekretion som reaktion på øget pOsm.
Givet dette arrangement blev osmoregulering oprindeligt opfattet som et single-loop negativ-feedback-system, hvor dehydrering øger pOsm og dermed giver en stimulus til tørst, mens vandindtagelse tjener til at sænke pOsm tilbage til normal og dermed forårsager mæthed ved at fjerne det excitatoriske signal til tørst. Kontrolsystemet for osmoregulerende tørst kan imidlertid ikke være så simpelt i sin opbygning, fordi der opstår en betydelig forsinkelse mellem det tidspunkt, hvor vand indtages, og det tidspunkt, hvor det optræder i kredsløbet (hvorfra det kan påvirke pOsm og de cerebrale osmoreceptorer). Specifikt hos både hunde og mennesker tager det 10-20 minutter for indtaget vand at producere betydelige fald i pOsm, mens tørst og vandindtag afsluttes meget hurtigere (ligesom sekretionen af VP). Der skal således ske en tidlig stimulus, som signalerer til hjernen i forventning om efterfølgende rehydrering. En sådan effekt ligner feed-forward-reflekser, der findes i kontrollen af mange autonome funktioner (f.eks. insulinudskillelse som reaktion på smagen af mad før fordøjelsen og assimilationen).
Dette foregribende element i kontrollen af vandindtag blev afklaret ved en række elegante undersøgelser, som Ramsay og kolleger rapporterede. Deres forskning brugte hunde som forsøgspersoner, selv om senere arbejde udvidede deres resultater til at omfatte mennesker og ikke-menneskelige primater. Kort fortalt observerede man, at dehydrerede hunde hurtigt drak vand, men at de stoppede efter kun få minutter, længe før fortyndingen af blodplasmaet blev tydelig. Denne tidlige hæmning af tørst (og af VP-sekretion) fandt sted, selv når hundene var forsynet med en mavefistel, som drænede indtaget vand fra deres maver og dermed forhindrede muligheden for rehydrering. De samme hurtige virkninger opstod, når hundene drak hyperton NaCl-opløsning (selv om hundene i sidste ende, når saltvandet blev absorberet og pOsm blev forhøjet, blev endnu mere tørstige og udskilt mere VP end før, som man kunne forvente). Disse observationer fremhæver betydningen af et tidligt hæmmende signal i kontrollen af vandindtagelse og foreslår dets grundlag: et neuralt input til hjernen fra oropharynx, der er forbundet med hurtig synkning under drikkehandlingen, hvilket gjorde det muligt for hundene at måle deres indtagelse. Dette signal havde en hurtig, men midlertidig hæmmende virkning på tørst og VP-sekretion. Når det indtagne vand efterfølgende blev absorberet, og pOsm blev fortyndet tilbage til normale niveauer, blev der skabt en mere vedvarende afslutning af tørst og VP-sekretion som følge af rehydrering. Dette hypotetiske arrangement er i overensstemmelse med den konstatering, at en hurtig hæmning af tørst og VP-sekretion ikke blev observeret hos dehydrerede hunde, når en mængde vand svarende til den indtagne mængde vand blev intuberet i deres maver, uden om deres oropharynx.
Rotter udnytter også tidlige feedback-signaler fra drikkeri, men via en anden mekanisme. Når rotter blev infunderet intravenøst med hypertonisk NaCl-opløsning for at stimulere VP-sekretion, forårsagede 5 minutters vandindtag et hurtigt fald i plasmaniveauerne af VP uden mærkbare ændringer i pOsm. Disse virkninger var ikke forbundet med drikkehandlingen, fordi indtagelse af den samme mængde isotonisk saltvand ikke havde nogen effekt på VP-plasmaniveauerne. Dyrene syntes således at reagere på sammensætningen af den indtagne væske og ikke på dens volumen. Desuden havde tidligere resultater vist, at tørstige rotter drak øgede mængder vand, når pylorisk sphincter blev ligeret (hvorved mavetømning blev forhindret), og at vandbelastning af maven hos rotter medførte hurtige fald i plasma VP-niveauet, før der skete en væsentlig reduktion af pOsm. Disse observationer tyder tilsammen på, at der findes en visceral osmo- eller Na+-receptor, der registrerer indtaget vand, efter at væsken har forladt mavesækken, og før den kommer ind i det generelle kredsløb.
Fibre fra vagusnerven projicerer fra de abdominale viscera til area postrema og den tilstødende kerne i solitære tractus (AP/NTS) i hjernestammen. I overensstemmelse med muligheden for, at disse fibre tjener til at formidle de tidlige virkninger af indtaget vand, opstod der betydelig overdrikning hos tørstige rotter, når disse sensoriske nervefibre blev ødelagt ved systemisk injektion af neurotoksinet capsaicin. Der blev også observeret overdrikning, når projektionsstederne blev elimineret ved læsioner af AP/NTS. I begge tilfælde opførte dyrene sig, som om de ikke længere modtog en tidlig besked om, at der var blevet drukket vand; det vil sige, at de blev ved med at drikke. Det var først senere, da det indtagne vand var blevet absorberet og havde fortyndet det cirkulerende plasma, at OVLT osmoreceptorer blev påvirket, og tørsten blev reduceret. Viscerale osmo- eller Na+-receptorer er også blevet antydet af fund, der viser, at tørst kan stimuleres af gastrisk belastning med hypertonisk NaCl-opløsning, før systemiske stigninger i pOsm påvises. Tilsvarende øges tørst som følge af vandmangel natten over betydeligt af en gastrisk belastning med hypertonisk saltvand.
Rotter med læsioner af AP/NTS har andre træk af forstyrret osmoregulering. Ud over at drikke overdrevne mængder vand, når de er tørstige, har de også en afstumpet sekretion af VP som reaktion på hypertonisk saltvand, der infunderes intravenøst, og nedsat urinudskillelse af en administreret NaCl-belastning. Desuden drikker de hypertone NaCl-opløsning i usædvanligt store mængder, som om de ikke modtog tidlige signaler om den dehydrerende opløsning fra viscerale Na+-receptorer. Disse resultater tyder på, at AP/NTS spiller en vigtig rolle i osmoreguleringen hos rotter. Da AP mangler en blod-hjerne-barriere, er det muligt, at det direkte registrerer nogle relevante træk ved kroppens væskesammensætning ud over at modtage input fra viscera. Observationer af, at rotter med AP/NTS-læsioner udskiller VP normalt som reaktion på hypertonisk mannitolopløsning, men ikke som reaktion på equi-osmolær saltopløsning, giver yderligere oplysninger om, at dette hjernestammeområde spiller en rolle i Na+-reguleringen snarere end i osmoreguleringen.
Som opsummering er det veletableret, at cerebrale osmoreceptorer medierer tørst og udskillelse af VP som reaktion på stigninger i pOsm. Andre faktorer er imidlertid også vigtige, fordi drikkeri og neurohypofyseal sekretion kan påvirkes, selv når der ikke er nogen ændringer i cirkulerende pOsm er tydelige. F.eks. bidrager et “forventningssignal” fra viscerale osmo- eller Na+-receptorer i væsentlig grad til disse regulerende reaktioner hos rotter. Disse receptorer projicerer til AP/NTS, hvilket indebærer en rolle for disse hjernestammenstrukturer i Na+-reguleringen, som er i overensstemmelse med andre resultater, hvor AP/NTS blev ødelagt ved kirurgi. Organiseringen af de relevante neurale kredsløb, der styrer vandindtagelse og neurohypofyseal VP-sekretion, skal stadig afklares, ligesom forskellen i deres funktion som reaktion på NaCl-belastninger og osmotiske belastninger, der ikke indeholder Na+, og deres separate bidrag til styringen af NaCl-appetit, tørst og VP-sekretion.