Kardiovaskulære stoffer
Sympathomimetiske aminer (epinephrin, noradrenalin, phenylephrin, dopamin, dobutamin, efedrin og isoproterenol) er særligt modtagelige for farmakodynamiske lægemiddel-lægemiddelinteraktioner. Omfanget og betydningen af disse interaktioner afhænger af selektiviteten af både objektlægemidlet og det fremskyndende lægemiddel for adrenerge receptortyper. β-adrenerge antagonister antagoniserer generelt de kardiale og bronkodilaterende virkninger af sympathomimetika.70 Propranolol og andre uspecifikke β-adrenerge antagonister (tabel 118-6) kan imidlertid forstærke den vasokonstriktion, der produceres med adrenalin. Som følge heraf kan patienten opleve hypertension og bradykardi.79,80 Labetalol besidder både α1-adrenerge og uspecifikke β-adrenerge antagonistiske aktivitet, hvilket giver en stigning i det diastoliske blodtryk og et fald i hjertefrekvensen, når det gives under en epinephrininfusion.79,80 Metoprolol og muligvis andre β1-kardioselektive antagonister har minimal effekt på det pressoriske respons, når de gives samtidig med epinephrin.79,80 Andre lægemiddelklasser kan interagere med sympathomimetika. α-adrenerge antagonister (f.eks. phentolamin) reducerer vasokonstriktion og dæmper blodtryksstigningen, når de tilsættes til et regime, der indeholder et sympathomimetikum.70 Tricykliske antidepressiva (f.eks. imipramin) har en tendens til at øge det vasopressoriske respons på sympathomimetika såsom epinephrin og noradrenalin og katekolaminer såsom phenylephrin. Effekten har vist sig at give alvorlig og vedvarende hypertension hos patienter, der modtager phenylephrin.70,79,80 Ergotalkaloider kan potentiere de vasopressoriske virkninger af sympathomimetika med udtalt α-adrenerge aktivitet (f.eks, epinephrin, noradrenalin, phenylephrin).70,79,80 Antihistaminer (diphenhydramin) og tricykliske antidepressiva har en tendens til at hæmme vævsoptagelsen af epinephrin og noradrenalin. De kan også øge adrenoreceptorfølsomheden over for epinephrin.70
Generalanæstetika (f.eks. sevofluran) og halogenerede kulbrinter (f.eks. halothan) har tendens til at øge den kardiale irritabilitet og sensibilisere myokardiet for de arytmogene virkninger af sympathomimetika. Der er rapporteret om takykardi og arytmier (ventrikulære for tidlige sammentrækninger og fibrillering) ved samtidig administration.70 Atropin har også tendens til at blokere den refleksbradykardi, der produceres af epinephrin, noradrenalin og phenylephrin. Denne virkning forstærker igen det pressorrespons.70 Endelig giver samtidig indgift af dopamin og intravenøs phenytoin (fosphenytoin) hypotension og bradykardi i case reports og i dyreforsøg. Den kardiovaskulære status bør overvåges nøje, når disse lægemidler gives samtidig.79,80
Den farmakologiske virkning af vasodilatatorer, såsom natriumnitroprussid, minoxidil, hydralazin og diazoxid, forstærkes af både β-adrenerge antagonister og diuretika. Den nedsatte systemiske vaskulære modstand og det deraf følgende fald i det gennemsnitlige arterielle tryk stimulerer en kompenserende stigning i det sympatiske nervesystems aktivitet. Normalisering af blodtrykket til setpunktet formidles derefter af en stigning i hjertets kontraktilitet, øget hjertefrekvens og stimulering af renin-angiotensin-aldosteron (RAA)-vejen. β-adrenerge antagonister forhindrer denne sympatiske udstrømning og forbedrer derved det vasodilaterende og hypotensive respons. Diuretika blokerer også den kompenserende natriumretention fra RAA-vejen og reducerer derved den stigning i det gennemsnitlige arterielle tryk, som ville være opstået som følge af plasmavolumenudvidelse.186 Koffein øger på den anden side reninsekretionen.187 Koffein kan dæmpe det hypotensive respons på vasodilatatorer. Kombinationen af natriumnitroprussid og sildenafil kan give additive hypotensive virkninger. Undersøgelser har vist, at sildenafil er effektivt til behandling af pulmonal hypertension og kronisk lungesygdom i pædiatrisk og neonatal intensivpleje.138,188 Den øgede brug af denne medicin, især hos hjertepatienter, har gjort det nødvendigt med øget overvågning af potentielle interaktioner. Kontakt mellem natriumnitroprussidmolekyler og erytrocytter eller karvæggen resulterer i dannelse af nitrogenoxid. Nitrogenoxid stimulerer efterfølgende det cykliske guanosinmonofosfat (cGMP) second messenger-system i den glatte vaskulære muskulatur ved aktivering af opløselig guanylylcyklase. Den molekylære proces med øgede intracellulære koncentrationer af cGMP fører til vasodilatation og den deraf følgende fysiologiske virkning i form af lavere blodtryk. Sildenafil øger responsen på cGMP gennem selektiv hæmning af type 5-fosfodiesterase, det enzym, der katalyserer nedbrydningen af cGMP. Derfor kan sildenafil reagere på samme måde som andre lægemidler (nitroglycerin, hydralazin), der fremmer dannelsen af en nitrogenoxid-art. Foreløbige dyreforsøg tyder imidlertid på, at samtidig indgift af sildenafil med nitroglycerin ikke resulterer i en dosisreducerende effekt for nitroglycerin. Sildenafil metoboliseres af cytokrom P450 3A4-enzymerne, hvilket medfører et betydeligt interaktionspotentiale med CYP3A4-hæmmere. Koncentrationerne af sildenafil er blevet øget med op til 182 % ved kombination med erythromycin.189 Det anbefales at overvåge patienterne nøje med henblik på øget hypotensiv virkning af sildenafil, hvis samtidig indgift af CYP3A4-hæmmere, såsom makrolider, cimetidin eller azol-antifungaler, ikke kan undgås. Selv om virkningsmekanismen er uklar, kan samtidig indgift af indometacin med hydralazin reducere den hypotensive virkning af hydralazin.190
De antiarytmiske lægemidler amiodaron, disopyramid og quinidin er substrater for CYP3A4 isoformen af P450 enzymsystemet. Plasmaværdierne af disse antiarytmika kan stige og give bivirkninger ved kombination med CYP3A4-hæmmere som f.eks. makrolidantibiotika (clarithromycin, erythromycin, azithromycin), azolantifungalerne (fluconazol, itraconazol, ketoconazol, voriconazol) og andre diverse hæmmere som cyclosporin, calciumkanalblokkere (diltiazem og verapamil) og grapefrugtsaft. Omvendt falder plasmaniveauerne, når behandlingen kombineres med lægemidler, der er kendte enzyminduktorer, herunder phenobarbital, carbamazepin, phenytoin, oxcarbazepin, primidon og rifampicin. De antiarytmiske lægemidler flecainid, mexiletin og propafenon er substrater for CYP2D6. Samtidig behandling med enzymhæmmere af CYP2D6, herunder amiodaron, cimetidin, diphenhydramin, fluoxetin, paroxetin, haloperidol, propafenon og quinidin, kan resultere i toksicitet.79,80
Som substrat for Pgp udviser digoxin nedsat renal og ikke-nyral clearance, når en Pgp-hæmmer tilføjes til lægemiddelregimen. Plasmaniveauerne af digoxin kan fordobles eller firdobles, hvilket kræver nøje overvågning for digoxin-toksicitet. Pgp-hæmmere omfatter amiodaron, clarithromycin, cyclosporin, diltiazem, erythromycin, ketoconazol, itraconazol, propafenon, quinidin og verapamil.79,80
Farmakodynamiske interaktioner med lægemidler, der modulerer atrioventrikulær (AV) nodal ledning, kan give klinisk signifikante bivirkninger, som omfatter hjerteblok, bradykardi og andre arytmier. Samtidig behandling med antiarytmiske midler, calciumkanalantagonister og β-adrenerge antagonister bør overvåges nøje eller endog revurderes.191 Patienter med alvorlige elektrolytforstyrrelser kan være modtagelige for digoxin-toksicitet. Hypokaliæmi, hypomagnesiæmi og hypercalcæmi er alle tilstande, der kan være lægemiddelinducerede. Derfor kan lægemidler interagere med digoxin på en indirekte måde gennem ændring af elektrolythomøostase. Loop-diuretika, thiaziddiuretika, amphotericin B, kortikosteroider, laksantia og natriumpolystyrensulfonat kan bidrage til digoxin-toksicitet.70
Kalciumkanalantagonister er blevet inddraget i flere almindelige farmakokinetiske lægemiddel-lægemiddelinteraktioner, der involverer CYP3A-substraterne. Desuden kan inhibitorer af CYP3A forårsage betydelige interaktioner med calciumkanalantagonister. Disse interaktioner kan føre til lavere diastolisk blodtryk, højere hjertefrekvenser og andre vasodilatationsrelaterede bivirkninger.192-196 Induktorer af CYP3A4 er impliceret i den reducerede effekt af calciumantagonister.191 Droperidol påvirker hjertets repolarisering, forlænger QT/QTc-intervallet og øger ved samtidig indgift med calciumkanalantagonister risikoen for QT/QTc-forlængelse, torsades de pointes og hjertestop.197 Samtidig indgift af fentanyl og nicardipin kan resultere i alvorlig hypotension.198 Det er nødvendigt at være opmærksom på potentielle lægemiddelinteraktioner ved indgift af calciumkanalantagonister.
β-Adrenerge antagonister er forbundet med en række farmakodynamiske og farmakokinetiske lægemiddelinteraktioner. Samtidig brug af en β-adrenerge antagonist og verapamil eller diltiazem kan resultere i additive negative inotrope virkninger og kan potentiere konduktionsanomalier.199,200 Abrupt ophør af clonidin ved samtidig brug af en β-adrenerge antagonist kan overdrive rebound hypertensionssymptomer i forbindelse med clonidinabstinens.201-203 Den sandsynlige mekanisme for denne interaktion er uopponeret α-adrenerge agonisme. Brug af amiodaron sammen med β-adrenerge antagonister potenserer bradykardi, sinusstop og AV-blokering.198 Fentanylanæstesi i kombination med β-adrenerge antagonister og calciumkanalantagonister er blevet bemærket at forårsage hypotension.198a
Angiotensin-konverterende enzymhæmmere er blevet impliceret i en række lægemiddel-lægemiddelinteraktioner. Elektrolytforstyrrelser er en vigtig kilde til komplikationer i forbindelse med disse lægemiddel- og lægemiddelinteraktioner. Kaliumsparende diuretika (spironolacton) i kombination med ACEI’er forårsager stigninger i serumkaliumniveauet.204 Nesiritid, en medicin, der ofte anvendes til behandling af dekompenseret hjertesvigt, kan undertrykke renin-angiotensin-aldosteronsystemet; derfor er det vigtigt at overvåge patienterne for alvorlig hypotension ved samtidig indgivelse af denne medicin med ACEI’er.205
Loopdiuretika inducerer hypokaliæmi og hypomagnesiæmi og kan, når de administreres samtidig med droperidol, fremskynde QT-forlængelse.197 Desuden kan furosemid give digitaltoksicitet, når det administreres samtidig med digitalisbehandling gennem samme mekanisme.141,207 Der er øget risiko for nefrotoksicitet og ototoksicitet, når furosemid og aminoglykosider administreres samtidig.208