Del
Af R. Duncan Hite, MD
I USA rammes akut åndedrætsnød syndrom (ARDS) af over 250.000 personer om året, hvilket fører til døden i op til 40 procent af tilfældene. Da alder er en risikofaktor for ARDS, vil antallet af patienter stige, efterhånden som den amerikanske befolkning bliver ældre.
ARDS konsekvenser
De overlevende oplever længerevarende ophold på intensivafdelingen med mekanisk ventilation og nedsat livskvalitet, mens betydelige omkostninger påvirker den enkelte og sundhedssystemet. En lang række almindelige akutte tilstande (infektion, traume, transfusioner m.m.) fungerer som udløsende faktorer, bidrager til kompleksiteten og sværhedsgraden og påvirker responsen på behandlingstiltag.
Surfactanterstatningsterapi
Surfactantnedbrydning, -hæmning og -inaktivering er en velkarakteriseret og fysiologisk vigtig bidragyder til patogenesen for ARDS. For tidligt fødte nyfødte (født før 32 ugers gestation) er i høj risiko for at udvikle neonatal respiratorisk distress (nRDS). I løbet af to årtier blev surfaktanserstatningsterapi (SRT) en standardkomponent i behandlingen af spædbørn med nRDS, hvilket førte til dramatiske reduktioner i dødeligheden blandt spædbørn.
Succesen med SRT i nRDS førte både klinikere og forskere til entusiastisk at forfølge de potentielle fordele ved SRT til ARDS hos voksne og børn. Desværre lykkedes det ikke i flere store kliniske multicenterforsøg med SRT at påvise forbedrede kliniske resultater, og det dæmpede interessen for og støtten til fortsat undersøgelse af denne terapeutiske tilgang.
Interessant nok rapporterede flere SRT-forsøg om forbigående forbedringer i iltning og lungefunktion, som ikke var vedvarende efter afslutning af SRT. Disse observationer afspejler meget sandsynligt virkningen af nedbrydning af den eksogene SRT via de samme mekanismer, som resulterede i skade på patientens endogene surfaktant.
Forbedring af SRT-tiltag
Vores forskningshold viste, at sekretoriske fosfolipaser A2 (sPLA2s) hydrolyserer surfaktantfosfolipider og fungerer som en potent mekanisme for nedbrydning af surfaktant hos patienter med ARDS, herunder tidlige og sene sygdomsstadier. Isoformen gruppe IIA sPLA2 (PLA2G2A) er især øget i BAL-væsken hos patienter med ARDS og korrelerer med udtømning af fosfatidylglycerol (PG), en anionisk fosfolipid, der bidrager med et kritisk vigtigt biofysisk samspil med surfaktantprotein B (SP-B). Dette arbejde viste også, at PLA2G2A hydrolyserer alveolære fosfolipider både ved grænsefladen mellem luft og væske og i den vandige subfase, og at hydrofobiske overfladeaktive proteiner (SP-B og SP-C) beskytter overfladeaktive stoffer mod hydrolyse af sPLA2.
Disse data tyder på, at reviderede tilgange til SRT – der foregriber og tager højde for kinetikken for nedbrydning af overfladeaktive stoffer, herunder sPLA2-hæmning og/eller unikt designede præparater af overfladeaktive stoffer (med vægt på PG og overfladeaktive proteiner) – kan give vigtige forbedringer, der forbedrer resultaterne af tidligere kliniske forsøg.
I forfølgelsen af denne ambition har vores nuværende bestræbelser fokuseret på dyremodeller af ARDS, der fuldt ud kan karakterisere tidsforløbet for nedbrydning og dysfunktion af surfaktant, herunder ændringer i PLA2G2A, PG og SP-B. Ved hjælp af disse resultater udvikles nye SRT-tilgange, der reducerer ARDS-sværhedsgraden og fremskynder ARDS-opløsningen, og som vil blive anvendt i fremtidige kliniske fase I/II-forsøg.
Det er ikke overraskende, at de negative resultater af multicenter SRT-forsøg førte til pessimisme hos mange. På trods af disse afskrækkende faktorer fortsætter vores optimisme på grund af den faste oprindelige teori bag SRT og udviklingen af nye tilgange, der søger at revidere og forfine SRT gennem en forbedret forståelse af SRT-farmakokinetik i forbindelse med ARDS.
Dr. Hite er formand for afdelingen for intensivmedicin i Cleveland Clinic’s respiratoriske institut. Han kan kontaktes på 216.445.3099 eller [email protected].
Del
- akut respiratorisk distress syndrom (ARDS) r. duncan hite respiratorisk udveksling surfactant replacement therapy